パラプレジンの喪失は、運動失調ではなく痙縮を促進する

Loss of paraplegin drives spasticity rather than ataxia in a cohort of 241 patients with .

• Giulia Coarelli
• Rebecca Schule
• Bart P C van de Warrenburg
• Peter De Jonghe
• Claire Ewenczyk
• Andrea Martinuzzi
• Matthis Synofzik
• Elisa G Hamer
• Jonathan Baets
• Mathieu Anheim
• Ludger Schöls
• Tine Deconinck
• Pegah Masrori
• Bertrand Fontaine
• Thomas Klockgether
• Maria Grazia D'Angelo
• Marie-Lorraine Monin
• Jan De Bleecker
• Isabelle Migeotte
• Perrine Charles
• Maria Teresa Bassi
• Thomas Klopstock
• Fanny Mochel
• Elisabeth Ollagnon-Roman
• Marc D'Hooghe
• Christoph Kamm
• Delia Kurzwelly
• Melanie Papin
• Claire-Sophie Davoine
• Guillaume Banneau
• Sophie Tezenas du Montcel
• Danielle Seilhean
• Alexis Brice
• Charles Duyckaerts
• Giovanni Stevanin
• Alexandra Durr

抄録

目的:

我々は、大規模な多国籍集団の募集を利用して、欧州を横断する大規模な多施設コホートにおける痙性麻痺患者の遺伝子型とフェノタイプの相関関係を明らかにした。

OBJECTIVE: We took advantage of a large multinational recruitment to delineate genotype-phenotype correlations in a large, trans-European multicenter cohort of patients with spastic paraplegia gene 7 ().

方法:

我々は、神経学的フォローアップデータを統合した241人の患者の臨床データと遺伝学的データを解析した。1例は神経病理学的に検討された。

METHODS: We analyzed clinical and genetic data from 241 patients with , integrating neurologic follow-up data. One case was examined neuropathologically.

結果:

発症時の平均年齢は35.5±14.3歳（n = 233）で、痙縮（n = 89）、運動失調（n = 74）、またはその両方（n = 45）を呈した。初診時には、疾患期間の長い患者（20年以上、n = 62）では、疾患期間の短い患者（10年未満、n = 93）に比べて、小脳の構音障害（<0.05）、深部感覚喪失（<0.01）、筋消耗（<0.01）、眼瞼下垂（<0.05）、括約筋機能障害（<0.05）が多くみられた。進行は、Scale for the Assessment and Rating of Ataxia evaluationsによって測定され、30人の患者のサブグループにおいて、年平均1.0±1.4ポイントの増加を示した。機能喪失（LOF）バリアントをホモ接合した患者（n = 65）は、少なくとも1つのミスセンスバリアントを有する患者（n = 176）と比較して、錐体徴候（<0.05）、視神経萎縮による視力低下（<0.0001）、および深部感覚喪失（<0.0001）を有意に多く呈した。少なくとも1つのAla510Val変異を有する患者（58％）は高齢（年齢37.6±13.7歳 vs 32.8±14.6歳、<0.05）であり、発症時に運動失調を示した（<0.05）。神経病理学的検査では、延髄の錐体路の減少とプルキンエ細胞と黒質ニューロンの中等度の喪失が認められた。

RESULTS: Patients with had a mean age of 35.5 ± 14.3 years (n = 233) at onset and presented with spasticity (n = 89), ataxia (n = 74), or both (n = 45). At the first visit, patients with a longer disease duration (>20 years, n = 62) showed more cerebellar dysarthria ( < 0.05), deep sensory loss ( < 0.01), muscle wasting ( < 0.01), ophthalmoplegia ( < 0.05), and sphincter dysfunction ( < 0.05) than those with a shorter duration (<10 years, n = 93). Progression, measured by Scale for the Assessment and Rating of Ataxia evaluations, showed a mean annual increase of 1.0 ± 1.4 points in a subgroup of 30 patients. Patients homozygous for loss of function (LOF) variants (n = 65) presented significantly more often with pyramidal signs ( < 0.05), diminished visual acuity due to optic atrophy ( < 0.0001), and deep sensory loss ( < 0.0001) than those with at least 1 missense variant (n = 176). Patients with at least 1 Ala510Val variant (58%) were older (age 37.6 ± 13.7 vs 32.8 ± 14.6 years, < 0.05) and showed ataxia at onset ( < 0.05). Neuropathologic examination revealed reduction of the pyramidal tract in the medulla oblongata and moderate loss of Purkinje cells and substantia nigra neurons.

結論:

この研究は、これまでで最大のコホート研究であり、少なくとも1つのAla510Valバリアントを持つ患者では、LOFバリアントの痙縮に優勢な表現型と、小脳失調の頻度が高く、発症が遅くなることを示しています。

CONCLUSIONS: This is the largest cohort study to date and shows a spasticity-predominant phenotype of LOF variants and more frequent cerebellar ataxia and later onset in patients carrying at least 1 Ala510Val variant.

© 2019 American Academy of Neurology.