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Hum. Reprod..2019 05;34(5):813-823. 5480313. doi: 10.1093/humrep/dez028.

子宮内膜症に伴う骨盤痛に対するASP1707の有効性と安全性：第II相無作為化比較試験TERRA試験

Efficacy and safety of ASP1707 for endometriosis-associated pelvic pain: the phase II randomized controlled TERRA study.

  • Thomas D'Hooghe
  • Takao Fukaya
  • Yutaka Osuga
  • Robin Besuyen
  • Beatriz López
  • Gertjan M Holtkamp
  • Kentaro Miyazaki
  • Laurence Skillern
PMID: 31067329 PMCID: PMC6505452. DOI: 10.1093/humrep/dez028.

抄録

研究の質問:

GnRHアンタゴニストであるASP1707は、子宮内膜症に関連した骨盤痛を軽減するか？

STUDY QUESTION: Does the GnRH antagonist, ASP1707, reduce endometriosis-associated pelvic pain?

サマリー回答:

ASP1707は、用量に関連した方法で子宮内膜症に関連した骨盤痛を有意に減少させた。

SUMMARY ANSWER: ASP1707 significantly reduced endometriosis-associated pelvic pain in a dose-related manner.

これまでに知られていること:

GnRHアゴニストは、非ステロイド性抗炎症薬、経口避妊薬、黄体ホルモン剤に抵抗性のある子宮内膜症の治療に有効な選択肢である。しかし、GnRHアゴニストはエストラジオール（E2）の完全な抑制を引き起こし、その結果、将来の骨粗鬆症性骨折のリスクを高める可能性のある骨量減少などの低エストロゲン性の副作用をもたらす。

WHAT IS KNOWN ALREADY: GnRH agonists are an effective therapeutic option for endometriosis that is refractory to non-steroidal anti-inflammatory drugs, oral contraceptives, and progestins. However, GnRH agonists cause complete suppression of estradiol (E2), resulting in hypoestrogenic side-effects such as bone loss that may increase the future risk of osteoporotic fractures.

デザイン、サイズ、期間:

本試験は、2012 年 12 月 4 日から 2015 年 7 月 30 日までの期間に、540 名の女性を対象に欧州と日本で実施された第 II 相多施設共同二重盲検無作為化並行群間プラセボ対照試験である。サンプルサイズは504名（1群84名）で、治療12週間後の用量反応曲線が異なると仮定して、骨盤痛のベースラインからの変化におけるプラセボ用量とASP1707用量の間で用量関連の治療効果を検出する力が80％以上となるように計算されました。

STUDY DESIGN, SIZE, DURATION: This was a Phase II, multicenter, double-blind, randomized, parallel-group, placebo-controlled study conducted in 540 women from 04 December 2012 to 30 July 2015 in Europe and Japan. A sample size of 504 (84 subjects per group) was calculated to provide ≥80% power to detect a dose-related treatment effect among placebo and ASP1707 doses in change from baseline in pelvic pain, assuming different dose-response curves after 12 weeks of treatment.

参加者/材料、設定、方法:

子宮内膜症に関連した骨盤痛をスクリーニングした912名の女性のうち、540名が登録され、532名が試験薬（プラセボ、n=88；ASP1707 3mg、n=86；ASP1707 5mg、n=91；ASP1707 10mg、n=90；ASP1707 15mg、n=88；リュープロレリン、n=89）を24週間投与された。

PARTICIPANTS/MATERIALS, SETTING, METHODS: Of 912 women with endometriosis-associated pelvic pain screened, 540 were enrolled, and 532 received ≥1 dose of study drug (placebo, n = 88; ASP1707 3 mg, n = 86; ASP1707 5 mg, n = 91; ASP1707 10 mg, n = 90; ASP1707 15 mg, n = 88; leuprorelin, n = 89) for 24 weeks.

主な結果とチャンスの役割:

ASP1707による12週間の治療後、骨盤痛全般（OPP）の数値評価スコア（NRS）の平均変化率（95％CI）は、プラセボでは-1.56（-1.91、-1.21）、-1.63（-1.99、-1.27）、-1.93（-2.27、-1.60）、-2.29（-2.64、-1.94）、プラセボでは-2.13（-2.47、-1.79）であった。99、-1.27）、-1.93（-2.27、-1.60）、-2.29（-2.64、-1.94）、-2.13（-2.47、-1.79）であった。月経困難症のNRSの平均（95％CI）変化は、それぞれ-1.50（-2.00、-1.00）、-2.72（-3.22、-2.21）、-2.85（-3.33、-2.38）、-3.97（-4.46、-3.48）、および-4.18（-4.66、-3.70）であった。非月経時骨盤痛（NMPP）のNRSの平均（95％CI）変化は、それぞれ-1.53（-1.88、-1.19）、-1.51（-1.87、-1.16）、-1.80（-2.14、-1.47）、-2.03（-2.37、-1.68）、および-1.86（-2.20、-1.52）であった。OPP（P = 0.001）、月経困難症（P < 0.001）及びNMPP（P = 0.029）におけるNRSの減少は、ASP1707投与群で12週後に統計的に有意な用量関連の治療効果が観察され、24週まで維持された。血清エストラジオールと骨密度は、ASP1707を投与した場合、24週まで用量依存的に減少したが、リュープロレリンを投与した場合よりも少ない程度であった。

MAIN RESULTS AND THE ROLE OF CHANCE: After 12 weeks of treatment with ASP1707, the mean (95% CI) changes in numeric rating score (NRS) for overall pelvic pain (OPP) were -1.56 (-1.91, -1.21), -1.63 (-1.99, -1.27), -1.93 (-2.27, -1.60), -2.29 (-2.64, -1.94), and -2.13 (-2.47, -1.79) for placebo, ASP1707 3 mg, ASP1707 5 mg, ASP1707 10 mg, and ASP1707 15 mg, respectively. Mean (95% CI) changes in NRS for dysmenorrhea were -1.50 (-2.00, -1.00), -2.72 (-3.22, -2.21), -2.85 (-3.33, -2.38), -3.97 (-4.46, -3.48), and -4.18 (-4.66, -3.70), respectively. Mean (95% CI) changes in NRS for non-menstrual pelvic pain (NMPP) were -1.53 (-1.88, -1.19), -1.51 (-1.87, -1.16), -1.80 (-2.14, -1.47), -2.03 (-2.37, -1.68), and -1.86 (-2.20, -1.52), respectively. Statistically significant dose-related treatment effects in reduction in NRS for OPP (P = 0.001), dysmenorrhea (P < 0.001), and NMPP (P = 0.029) were observed after 12 weeks among ASP1707 doses and were maintained through 24 weeks. Serum estradiol and bone mineral density decreased dose dependently with ASP1707 through 24 weeks, however, to a lesser extent than with leuprorelin.

制限事項、注意理由:

この研究では、各ASP1707群とプラセボのペアワイズ比較は行われなかった。

LIMITATIONS, REASON FOR CAUTION: This study was not powered for pairwise comparison of each ASP1707 group versus placebo.

結果のより広い意味:

ASP1707の全用量は、血清E2レベルを目標範囲内にまで低下させ、リュープロレリンよりも少ない範囲で低下させた。ASP1707は、骨の健康への影響が少なく、子宮内膜症に関連した骨盤痛に対するリュープロレリンに代わる治療法の可能性がある。

WIDER IMPLICATIONS OF THE FINDINGS: All doses of ASP1707 reduced serum E2 levels to within the target range and to a lesser extent than leuprorelin. ASP1707 is a potential alternative treatment to leuprorelin for endometriosis-associated pelvic pain with lower impact on bone health.

研究資金および利益を得るための関心事:

本研究は、アステラス製薬株式会社の資金提供を受けています。T.D'Hは、2015年10月1日よりドイツのダルムシュタットにあるメルク社の副社長兼グローバルメディカルアフェアーズ不妊治療部門長を務めています。TERRA試験が実施された時点では、ルーベン大学不妊治療センターのコーディネーターとして主任研究者を務めていました。2015年10月以降、T.D.H.はルーヴェン大学病院ガスチューズベルグを退職しましたが、ベルギーのルーヴェン大学（ルーヴェン大学）で生殖医学・生物学の教授を務め、米国ニューヘイブンのイェール大学産科・婦人科・生殖学科でも教授を務めています。深谷俊哉、大須賀芳雄の両氏は、本研究の実施中および提出された研究以外で、アステラス製薬株式会社からの個人的なコンサルティング料を報告しています。G.M. Holtkamp、L. Skillern はアステラス製薬ヨーロッパ B.V.に雇用されており、宮崎和也はアステラス製薬株式会社に雇用されています。

STUDY FUNDING/COMPETING INTEREST(S): This study was funded by Astellas Pharma Inc. T.D'.H is Vice President and Head of Global Medical Affairs Fertility at Merck, Darmstadt, Germany since October 1, 2015. At the time that the TERRA study was conducted, he served as Principal Investigator in his role as Coordinator of the Leuven University Fertility Center. Since October 2015, T.D'.H has left Leuven University Hospital Gasthuisberg, but continues to serve as Professor in Reproductive Medicine and Biology at KU Leuven (University of Leuven) Belgium and at the Dept of Obstetrics, Gynecology and Reproduction at Yale University, New Haven, USA. T. Fukaya and Y. Osuga report personal consulting fees from Astellas Pharma Inc. during the conduct of the study and outside the submitted work. G.M. Holtkamp, and L. Skillern are employed by Astellas Pharma Europe B.V.; K. Miyazaki is employed by Astellas Pharma Inc.; B. López, was a biostatistician for Astellas Pharma Europe B.V. during conduct of the study; R. Besuyen was a contract Associate Director of Medical Science for Astellas during conduct of the study.

トライアル登録番号:

ClinicalTrials.gov, www.clinicaltrials.gov, NCT01767090。EudraCT 番号 2012-002791-14。

TRIAL REGISTRATION NUMBER: ClinicalTrials.gov, www.clinicaltrials.gov, NCT01767090. EudraCT number 2012-002791-14.

試験登録日:

2012年12月18日

TRIAL REGISTRATION DATE: 18 December 2012.

最初の被験者の入学日:

2012 年 12 月 4 日に 1 例の被験者がインフォームドコンセントに署名し、2013 年 4 月 16 日に 1 例目の被験者が無作為化されました。

DATE OF FIRST SUBJECT’S ENROLLMENT: One subject signed informed consent on 04 December 2012; the first subject was randomized on 16 April 2013.

© The Author(s) 2019. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology.