シュラフェンの3ドメイン構造の解読と転写制御におけるヒトシュラフェン12とセルピンB12の構造と役割の解明

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J. Mol. Graph. Model..2019 07;90:59-76. S1093-3263(18)30946-X. doi: 10.1016/j.jmgm.2019.04.003.Epub 2019-04-09.

シュラフェンの3ドメイン構造の解読と転写制御におけるヒトシュラフェン12とセルピンB12の構造と役割の解明

Deciphering the three-domain architecture in schlafens and the structures and roles of human schlafen12 and serpinB12 in transcriptional regulation.

Jiaxing Chen
Leslie A Kuhn

PMID: 31026779 PMCID: PMC6657700. DOI: 10.1016/j.jmgm.2019.04.003.

抄録

シュラフェンタンパク質は、細胞の分化やウイルスに対する防御に重要な役割を果たしているが、脊椎動物のこのタンパク質ファミリーは、分子レベルでの理解が始まったばかりである。ここでは、腸幹細胞の分化を促進するヒトシュラフェン12（hSLFN12）の三次元構造と分子インターフェースを、そのホモログと結合パートナーの機能に照らして、配列保存と構造モデル化により解析した。我々の分析は、データベースや文献に記載されているシュラフェンのN末端領域に記載されているシュラフェンまたは発散性AAA ATPaseドメインが誤注釈であることを示している。このN末端領域は、結論的にはAlbA_2のDNA/RNA結合ドメインであり、細菌から哺乳類に至るまでのschlafensとその配列ホモログの保存コアを形成している。III群のシュラフェンは、さらにそのC末端ヘリカーゼ領域にAAA NTPaseドメインを含んでいる。hSLFN12では、II-III群のすべてのシュラフエンスのAlbA_2ドメインに直行する、rho GTPasesにマッチするドメインを発見した。このGTPase様ドメインの潜在的な役割には、抗ウイルス活性や細胞骨格相互作用が含まれており、分化期の核細胞質のシャトリングや細胞の分極に寄与していることが示唆される。rSlfn13と保存されている特徴に基づいて、hSLFN12のAlbA_2領域は、おそらくリボヌクレアーゼとして、RNAと結合している可能性が高い。hSLFN12のパートナーであるSUV39H1、JMJD6、PDLIM7の機能を考えると、hSLFN12によるRNA結合がRNA誘導転写抑制/E3リガーゼ複合体に寄与しているのではないかと仮説を立てた。hSLFN12のパートナーであるhSerpinB12は、MENTとの相同性に基づいてヘテロクロマチン形成に寄与しているか、あるいはRNAポリメラーゼIIとの結合を介して直接転写を制御している可能性がある。ここで提示された解析は、hSLFN12とそのモチーフを共有する何千ものシュラフの実験デザインを導くための明確なアーキテクチャおよび転写制御の仮説を提供する。

Schlafen proteins are important in cell differentiation and defense against viruses, and yet this family of vertebrate proteins is just beginning to be understood at the molecular level. Here, the three-dimensional architecture and molecular interfaces of human schlafen12 (hSLFN12), which promotes intestinal stem cell differentiation, are analyzed by sequence conservation and structural modeling in light of the functions of its homologs and binding partners. Our analysis shows that the schlafen or divergent AAA ATPase domain described in the N-terminal region of schlafens in databases and the literature is a misannotation. This N-terminal region is conclusively an AlbA_2 DNA/RNA binding domain, forming the conserved core of schlafens and their sequence homologs from bacteria through mammals. Group III schlafens additionally contain a AAA NTPase domain in their C-terminal helicase region. In hSLFN12, we have uncovered a domain matching rho GTPases, which directly follows the AlbA_2 domain in all group II-III schlafens. Potential roles for the GTPase-like domain include antiviral activity and cytoskeletal interactions that contribute to nucleocytoplasmic shuttling and cell polarization during differentiation. Based on features conserved with rSlfn13, the AlbA_2 region in hSLFN12 is likely to bind RNA, possibly as a ribonuclease. We hypothesize that RNA binding by hSLFN12 contributes to an RNA-induced transcriptional silencing/E3 ligase complex, given the functions of hSLFN12's partners, SUV39H1, JMJD6, and PDLIM7. hSLFN12's partner hSerpinB12 may contribute to heterochromatin formation, based on its homology to MENT, or directly regulate transcription via its binding to RNA polymerase II. The analysis presented here provides clear architectural and transcriptional regulation hypotheses to guide experimental design for hSLFN12 and the thousands of schlafens that share its motifs.