口腔内の小手術や抜歯を行う血友病やフォンウィルブランド病患者の口腔内出血を予防するための抗線溶療法

Antifibrinolytic therapy for preventing oral bleeding in patients with haemophilia or Von Willebrand disease undergoing minor oral surgery or dental extractions.

抄録

背景:

口腔内の小手術や歯の抜歯（口腔・歯科処置）は広く行われているが、特に血友病やフォン・ヴィレブランド病（VWD）などの遺伝性出血性疾患を有する人では、危険な口腔内出血を合併することがある。単発的な出血の量と重症度は、血友病の重症度などの疾患関連因子、局所的および全身的な患者因子（歯周炎、血管障害、血小板機能障害など）、および介入関連因子（抜歯の種類と本数、創面の寸法など）に依存します。抗線溶療法は、局所止血法や縫合法と同様に、口腔・歯科処置を受ける出血性疾患患者の出血性合併症を予防するための安価で安全かつ有効な治療法である。しかし、遺伝性出血性疾患を有する人の口腔外科手術または歯科治療後の転帰を報告した試験の系統的レビューは、抗線溶療薬の使用の有無にかかわらず、これまで行われていません。本研究は、以前に発表されたCochrane Reviewの更新版である。

BACKGROUND: Minor oral surgery or dental extractions (oral or dental procedures) are widely performed and can be complicated by hazardous oral bleeding, especially in people with an inherited bleeding disorder such as haemophilia or Von Willebrand disease (VWD). The amount and severity of singular bleedings depend on disease-related factors, such as the severity of the haemophilia, both local and systemic patient factors (such as periodontal inflammation, vasculopathy or platelet dysfunction) and intervention-related factors (such as the type and number of teeth extracted or the dimension of the wound surface). Similar to local haemostatic measures and suturing, antifibrinolytic therapy is a cheap, safe and potentially effective treatment to prevent bleeding complications in individuals with bleeding disorders undergoing oral or dental procedures. However, a systematic review of trials reporting outcomes after oral surgery or a dental procedure in people with an inherited bleeding disorder, with or without, the use of antifibrinolytic agents has not been performed to date. This is an update of a previously published Cochrane Review.

目的:

副次的な目的は、血友病患者またはVWD患者において、抗線溶療薬が凝固因子濃縮製剤治療の代わりになるか、またはその必要性を減らすことができるかどうかを評価することと、これらの患者集団ごとに口腔または歯科治療における出血に対する抗線溶療薬の効果を確立することです。

OBJECTIVES: Primarily, we aim to assess the efficacy of antifibrinolytic agents to prevent bleeding complications in people with haemophilia or VWD undergoing oral or dental procedures.Secondary objectives are to assess if antifibrinolytic agents can replace or reduce the need for clotting factor concentrate therapy in people with haemophilia or VWD and to establish the effects of these agents on bleeding in oral or dental procedures for each of these patient populations.

検索方法:

Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group's Coagulopathies Trials Registerを検索し、Cochrane Central Register of Controlled Trials（CENTRAL）、MEDLINEの電子データベース検索、および雑誌や学会抄録集のハンドサーチからまとめました。さらに，関連する論文やレビューの参考文献リストを検索した。PubMed，Embase，CINAHL，Cochrane Library を検索した。ClinicalTrials.gov，WHO International Clinical Trials Registry Platform（ICTRP）で追加検索を行った。Cystic Fibrosis and Genetic Disorders GroupのCoagulopathies Trials Registerの最終検索日。2019年03月01日。

SEARCH METHODS: We searched the Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group's Coagulopathies Trials Register, compiled from electronic database searches of the Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), of MEDLINE and from handsearching of journals and conference abstract books. We additionally searched the reference lists of relevant articles and reviews. We searched PubMed, Embase, Cinahl and the Cochrane Library. Additional searches were performed in ClinicalTrials.gov, WHO International Clinical Trials Registry Platform (ICTRP).Date of last search of the Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group's Coagulopathies Trials Register: 01 March 2019.

選択基準:

周術期の出血を予防するために抗線溶薬（トラネキサム酸またはεアミノカプロン酸（EACA））を用いて口腔または歯科処置を受ける血友病またはVWD患者を対象とした無作為化および準無作為化対照試験で、介入なしまたはプラセボを含むまたは含まない通常のケアと比較したもの。

SELECTION CRITERIA: Randomised and quasi-randomised controlled trials in people with haemophilia or VWD undergoing oral or dental procedures using antifibrinolytic agents (tranexamic acid or epsilon aminocaproic acid (EACA)) to prevent perioperative bleeding compared to no intervention or usual care with or without placebo.

データ収集と分析:

2人の著者が、同定されたすべての論文のタイトルと抄録を独立してスクリーニングした。関連する可能性のある抄録については全文を入手し，2人の著者が選択基準に基づいてこれらを含めるかどうかを独自に評価した。3人目の著者が試験の適格性を確認した。2人の著者が，標準化された書式を用いて，データの抽出とバイアスのリスク評価を独立して行った．

DATA COLLECTION AND ANALYSIS: Two authors independently screened the titles and abstracts of all identified articles. Full texts were obtained for potentially relevant abstracts and two authors independently assessed these for inclusion based on the selection criteria. A third author verified trial eligibility. Two authors independently performed data extraction and risk of bias assessments using standardised forms.

主要評価項目:

VWD患者を対象とした適格な試験はありませんでしたが、抜歯を受ける血友病患者を対象とした2つの無作為化二重盲検プラセボ対照試験（計59名）が含まれていました。1972年に発表されたトラネキサム酸の試験では、軽度・中等度・重度の血友病A・B患者28名が対象となり、1971年に発表されたEACAの試験では、第VIII因子または第IX因子のレベルが15％未満の血友病患者31名が対象となりました。これら2つの試験では，トラネキサム酸とEACAの全身投与により，出血回数，出血量，凝固因子製剤の必要性を減少させる有益な効果が認められました。術後出血に関しては、トラネキサム酸の試験ではリスク差（RD）が-0.64（95％信頼区間（CI）-0.93～-0.36）、EACAの試験ではRDが-0.50（95％CI 0.77～-0.22）でした。両試験を合わせたRDは-0.57（95％CI -0.76～-0.37）であり、この結果に関するエビデンスの質（GRADE）は中程度と評価された。副作用は一度だけ発生し、EACAを中止する必要があった（複合RD：-0.03（95％CI：-0.08～0.13））。2つの試験の間には、重度の血友病患者の割合、併用した標準治療と線溶療養剤の治療レジメンに関して不均一性がありました。EACA試験で選択バイアスが生じている可能性は排除できませんが、全体的には両試験ともバイアスのリスクは低いと思われます。

MAIN RESULTS: While there were no eligible trials in people with VWD identified, two randomised, double-blind, placebo-controlled trials (total of 59 participants) in people with haemophilia undergoing dental extraction were included. One trial of tranexamic acid published in 1972 included 28 participants with mild, moderate or severe haemophilia A and B and one of EACA published in 1971 included 31 people with haemophilia with factor VIII or factor IX levels less than 15%. Overall, the two included trials showed a beneficial effect of tranexamic acid and EACA, administered systemically, in reducing the number of bleedings, the amount of blood loss and the need for therapeutic clotting factor concentrates. Regarding postoperative bleeding, the tranexamic acid trial showed a risk difference (RD) of -0.64 (95% confidence interval (CI) -0.93 to - 0.36) and the EACA trial a RD of -0.50 (95% CI 0.77 to -0.22). The combined RD of both trials was -0.57 (95% CI -0.76 to -0.37), with the quality of the evidence (GRADE) for this outcome is rated as moderate. Side effects occurred once and required stopping EACA (combined RD of -0.03 (95% CI -0.08 to 0.13). There was heterogeneity between the two trials regarding the proportion of people with severe haemophilia included, the concomitant standard therapy and fibrinolytic agent treatment regimens used. We cannot exclude that a selection bias has occurred in the EACA trial, but overall the risk of bias appeared to be low for both trials.

著者らの結論:

抜歯を受ける血友病患者の術後出血予防にトラネキサム酸とEACAの全身投与が有益であることがわかったにもかかわらず、確認された無作為化対照試験の数が限られていること、サンプルサイズが小さいこと、2つの試験の間で標準治療や治療レジメンに関する不均一性があることから、血友病患者の口腔内や歯科治療における抗線溶療法の確実な有効性を結論づけることはできませんでした。VWD患者を対象とした試験はありませんでした。

AUTHORS' CONCLUSIONS: Despite the discovery of a beneficial effect of systemically administered tranexamic acid and EACA in preventing postoperative bleeding in people with haemophilia undergoing dental extraction, the limited number of randomised controlled trials identified, in combination with the small sample sizes and heterogeneity regarding standard therapy and treatment regimens between the two trials, do not allow us to conclude definite efficacy of antifibrinolytic therapy in oral or dental procedures in people with haemophilia. No trials were identified in people with VWD.