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Ai-lncRNA EGOT増強オートファジーは、ヒト癌におけるRNA-RNAとRNA-タンパク質相互作用によるITPR1発現のアップレギュレーションを介してパクリタキセルの細胞毒性を増感させる
Ai-lncRNA EGOT enhancing autophagy sensitizes paclitaxel cytotoxicity via upregulation of ITPR1 expression by RNA-RNA and RNA-protein interactions in human cancer.
PMID: 30999914 PMCID: PMC6471868. DOI: 10.1186/s12943-019-1017-z.
抄録
背景:
アンチセンスイントロニックロングノンコーディングRNA（Ai-lncRNA）の生物学的機能は未だ不明である。一方、パクリタキセル耐性を有する癌患者は、臨床での治療選択肢が限られている。しかし、パクリタキセル感受性におけるAi-lncRNAの潜在的な関与は、ヒト癌においては未だ不明である。
BACKGROUND: The biology function of antisense intronic long noncoding RNA (Ai-lncRNA) is still unknown. Meanwhile, cancer patients with paclitaxel resistance have limited therapeutic options in the clinic. However, the potential involvement of Ai-lncRNA in paclitaxel sensitivity remains unclear in human cancer.
方法:
Ai-lncRNA EGOTを同定するために、33例の乳房検体の全トランスクリプトームシークエンシングを行った。次に、パクリタキセル感受性の調節におけるEGOTの役割を調べた。さらに、EGOTがオートファジーを亢進させ、ITPR1発現のRNA-RNA-RNAおよびRNA-タンパク質相互作用によるアップレギュレーションを介してパクリタキセルの細胞毒性を感作するメカニズムを詳細に検討した。さらに、EGOT発現の上流転写制御についても、共免疫沈降法とクロマチン免疫沈降法を用いて検討した。最後に、パクリタキセル感受性向上におけるEGOTの役割を検証するために、我々のコホートの臨床乳房標本、TCGAおよびICGCを適用した。
METHODS: Whole transcriptome sequencing of 33 breast specimens was performed to identify Ai-lncRNA EGOT. Next, the role of EGOT in regulation of paclitaxel sensitivity was investigated. Moreover, the mechanism of EGOT enhancing autophagy sensitizes paclitaxel cytotoxicity via upregulation of ITPR1 expression by RNA-RNA and RNA-protein interactions was investigated in detail. Furthermore, upstream transcriptional regulation of EGOT expression was also investigated by co-immunoprecipitation and chromatin immunoprecipitation. Finally, clinical breast specimens in our cohort, TCGA and ICGC were applied to validate the role of EGOT in enhancing of paclitaxel sensitivity.
結果:
EGOTはITPR1発現のアップレギュレーションを介してオートファゴソーム蓄積を促進し、それによってパクリタキセルの毒性に細胞を感作する。メカニズム的には、一方では、EGOTはpre-ITPR1/EGOT dsRNAの形成を介してITPR1レベルをアップレギュレートし、それはpre-ITPR1の蓄積を誘導し、シスにおけるITPR1タンパク質の発現を増加させる。一方、EGOTは、エクソン1のEGOTセグメント2（324〜645ヌクレオチド）の2つの結合モチーフを介してhnRNPH1をリクルートし、トランスでのpre-ITPR1のオルタナティブスプライシングを増強する。さらに、EGOTはストレス条件によって転写制御されている。最後に、EGOTの発現はパクリタキセルの感受性を向上させる。
RESULTS: EGOT enhances autophagosome accumulation via the up-regulation of ITPR1 expression, thereby sensitizing cells to paclitaxel toxicity. Mechanistically, on one hand, EGOT upregulates ITPR1 levels via formation of a pre-ITPR1/EGOT dsRNA that induces pre-ITPR1 accumulation to increase ITPR1 protein expression in cis. On the other hand, EGOT recruits hnRNPH1 to enhance the alternative splicing of pre-ITPR1 in trans via two binding motifs in EGOT segment 2 (324-645 nucleotides) in exon 1. Moreover, EGOT is transcriptionally regulated by stress conditions. Finally, EGOT expression enhances paclitaxel sensitivity via assessment of cancer specimens.
結論:
これらの知見は、Ai-lncRNAの生物学的機能の包括的な理解を広げるものである。EGOTの適切な制御は、癌治療におけるパクリタキセル感受性を向上させるための新たな相乗効果のある戦略であると考えられる。
CONCLUSIONS: These findings broaden comprehensive understanding of the biology function of Ai-lncRNAs. Proper regulation of EGOT may be a novel synergistic strategy for enhancing paclitaxel sensitivity in cancer therapy.