FGF19シグナル伝達活性化Srcによる肝ファルネソイドX受容体のリン酸化は、コレステロール値を維持し、動脈硬化から保護する

Phosphorylation of hepatic farnesoid X receptor by FGF19 signaling-activated Src maintains cholesterol levels and protects from atherosclerosis.

• Sangwon Byun
• Hyunkyung Jung
• Jinjing Chen
• Young-Chae Kim
• Dong-Hyun Kim
• Bo Kong
• Grace Guo
• Byron Kemper
• Jongsook Kim Kemper

抄録

胆汁酸（BA）核内受容体であるファルネソイドX受容体（FXR/NR1H4）は、腸内ホルモンである線維芽細胞増殖因子-19（FGF19；マウスではFGF15）を含む多数の遺伝子の転写制御により代謝の恒常性を維持している。FXRの遺伝子制御機能は、BAによる活性化以外にも、ホルモンや栄養シグナルによる翻訳後修飾によっても制御されている。最近、FGF15/19シグナル伝達活性化非受容体チロシンキナーゼSrcによるTyr-67でのリン酸化が、BAホメオスタシスにおけるFXRの機能に重要であることが示された。ここでは、コレステロール調節におけるこのFXRリン酸化の役割を調べた。肝FXRノックアウトマウスとFXRノックダウンマウスの両方において、FXR発現の再構成は、スカベンジャー受容体クラスBメンバー1（）とABCサブファミリーGメンバー8（）を含む、その胆道排泄のためのコレステロール輸送遺伝子をアップレギュレーションし、肝および血漿コレステロール値を低下させ、胆道および糞便コレステロール値を増加させた。特筆すべきは、これらのステロール低下作用は、FXRのPheをTyr-67に置換することで鈍化したことです。さらに、FXRのリン酸化におけるSrcの役割と一致するように、Srcのノックダウンはマウスのコレステロール調節を阻害した。高コレステロール血症のアポリポ蛋白質E欠損マウスでは、FXRの発現は改善したが、Y67F-FXRの発現は改善しなかった。また、FGF15ノックアウトマウスでは、FXRアゴニストを給与または投与すると、WTマウスでは発現が誘導されたが、FGF15ノックアウトマウスでは発現が誘導されなかった。さらに、FGF19投与により、FXR遺伝子の発現が増加し、肝細胞からのコレステロールの流出が増加した。これらの作用は、Y67F-FXR 置換や Src のダウンレギュレーションや阻害によって抑制された。我々は、FGF15/19誘導Srcによる肝FXRのリン酸化がコレステロールの恒常性を維持し、動脈硬化から保護することを結論付けた。

The bile acid (BA) nuclear receptor, farnesoid X receptor (FXR/NR1H4), maintains metabolic homeostasis by transcriptional control of numerous genes, including an intestinal hormone, fibroblast growth factor-19 (FGF19; FGF15 in mice). Besides activation by BAs, the gene-regulatory function of FXR is also modulated by hormone or nutrient signaling-induced post-translational modifications. Recently, phosphorylation at Tyr-67 by the FGF15/19 signaling-activated nonreceptor tyrosine kinase Src was shown to be important for FXR function in BA homeostasis. Here, we examined the role of this FXR phosphorylation in cholesterol regulation. In both hepatic FXR-knockout and FXR-knockdown mice, reconstitution of FXR expression up-regulated cholesterol transport genes for its biliary excretion, including scavenger receptor class B member 1 () and ABC subfamily G member 8 (), decreased hepatic and plasma cholesterol levels, and increased biliary and fecal cholesterol levels. Of note, these sterol-lowering effects were blunted by substitution of Phe for Tyr-67 in FXR. Moreover, consistent with Src's role in phosphorylating FXR, Src knockdown impaired cholesterol regulation in mice. In hypercholesterolemic apolipoprotein E-deficient mice, expression of FXR, but not Y67F-FXR, ameliorated atherosclerosis, whereas Src down-regulation exacerbated it. Feeding or treatment with an FXR agonist induced and expression in WT, but not FGF15-knockout, mice. Furthermore, FGF19 treatment increased occupancy of FXR at and , expression of these genes, and cholesterol efflux from hepatocytes. These FGF19-mediated effects were blunted by the Y67F-FXR substitution or Src down-regulation or inhibition. We conclude that phosphorylation of hepatic FXR by FGF15/19-induced Src maintains cholesterol homeostasis and protects against atherosclerosis.

© 2019 Byun et al.