新規な7-ホルミルナフチリジルウレア誘導体の選択的FGFR4阻害剤としての可能性。新規7-ホルミルナフチリジルウレア誘導体の設計、合成、生物学的活性の研究

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Bioorg. Med. Chem..2019 05;27(10):1932-1941. S0968-0896(19)30427-4. doi: 10.1016/j.bmc.2019.04.018.Epub 2019-04-10.

新規な7-ホルミルナフチリジルウレア誘導体の選択的FGFR4阻害剤としての可能性。新規7-ホルミルナフチリジルウレア誘導体の設計、合成、生物学的活性の研究

Novel 7-formyl-naphthyridyl-ureas derivatives as potential selective FGFR4 inhibitors: Design, synthesis, and biological activity studies.

Chang'an Sun
Lei Fang
Xiaobing Zhang
Peng Gao
Shaohua Gou

PMID: 30987781 DOI: 10.1016/j.bmc.2019.04.018.

抄録

7-ホルミルナフチリジルウレア誘導体を25種類設計、合成し、FGFR4キナーゼ阻害作用及び抗腫瘍活性を評価した。その結果、ほとんどの化合物はFGFR4キナーゼに対して高い選択性を示し、FGFR4及びFGFR4発現量の多い腫瘍細胞株を有意に阻害できることが示された。特に、化合物６ｆ、６ｇ、６ｈ、６ｌ、６ｍ及び６ｓは、薬物動態試験において良好な性能を示した。マウスで試験したところ、代表的な化合物６ｆは、薬物動態パラメータが良好であり、毒性が低く、生体内での腫瘍抑制活性が良好であることがわかった。

Total twenty-five 7-formyl-naphthyridyl-urea derivatives were designed, synthesized and evaluated for their inhibition of FGFR4 kinase and antitumor activity. The pharmacological data indicated that most of the tested compounds showed high selectivity towards FGFR4 kinase and could significantly inhibit FGFR4 and the tumor cells lines with the high expression of FGFR4. In particular, compounds 6f, 6g, 6h, 6l, 6m and 6s showed a good performance in pharmacokinetic tests. When tested in mice, the representative compound 6f was found to have good pharmacokinetic parameters, low toxicity, and better tumor inhibiting activity in vivo.