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2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ジオキシン誘発アストロサイト活性化および神経細胞死に対するガストロジンを介した保護に対するSSeCKS-TRAF6相互作用の効果
Effect of the SSeCKS-TRAF6 interaction on gastrodin-mediated protection against 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin-induced astrocyte activation and neuronal death.
PMID: 30959452 DOI: 10.1016/j.chemosphere.2019.04.003.
抄録
ユビキタス環境汚染物質である2,3,7,8-テトラクロロジベンゾ-p-ジオキシン（TCDD）は、神経毒性を引き起こすことが知られている。本研究では、TCDD誘発性神経毒性に対するガストロディンの保護効果とその基礎となる分子機構を検討した。その結果、ガストロディンはTCDD処理したC6細胞において、細胞生存率、腫瘍壊死因子α（TNF-α）およびインターロイキン-6（IL-6）の放出、誘導性ニトリックス酸化物合成酵素（iNOS）およびグリア線維性酸性タンパク質（GFAP）の発現を低下させることが明らかになった。TCDD は NF-κB シグナルの活性化を刺激し、p-NF-κB 発現の増加と核内因子κB（NF-κB）の核内への移動を示した。TCDD は TRAF6 タンパク質の発現には影響を与えませんでしたが、Src-suppressed-C Kinase Substrate (SSeCKS)-腫瘍壊死因子受容体関連因子 6 (TRAF6)相互作用を増強し、NF-κB シグナルの活性化を誘発しました。ガストロディンは、SSeCKS-TRAF6相互作用を減少させることにより、TCDD誘発性NF-κBシグナル活性化を阻害しました。ガストロディンはSSeCKS-TRAF6相互作用をinvivoで減衰させ、TCDD曝露後のNF-κBシグナル活性化からマウスを保護した。最後に、ガストロディンは、TCDD処理したアストロサイトを培地で処理したPC12神経細胞のアポトーシスを抑制した。以上の結果から、ガストロディンはSSeCKS-TRAF6相互作用を減少させることで、TCDDによるNF-κBシグナルの活性化を抑制し、アストロサイトの活性化とその後の神経細胞のアポトーシスを抑制することが示唆された。これらの知見は、ガストロディンを用いたTCDD誘発性神経毒性の理解とその拮抗戦略の改善に貢献するものと考えられます。
The ubiquitous environmental pollutant 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD) has been shown to trigger neurotoxicity. In this study, we investigated the protective effects of gastrodin on TCDD-induced neurotoxicity and the underlying molecular mechanisms. The results show that gastrodin decreased cell viability, tumor necrosis factor-α (TNF-α) and interleukin-6 (IL-6) release, and inducible nitrix oxide synthase (iNOS) and glial fibrillary acidic protein (GFAP) expression in TCDD-treated C6 cells. TCDD stimulated NF-κB signalling activation, demonstrated by increased p-NF-κB expression and translocation of nuclear Factor kappa B (NF-κB) to the nucleus. TCDD did not affect TRAF6 protein expression but enhanced the attenuated the Src-suppressed-C Kinase Substrate (SSeCKS)-tumor necrosis factor receptor-associated factor 6 (TRAF6) interaction, thereby triggering NF-κB signalling activation. Gastrodin inhibited TCDD-induced NF-κB signalling activation by lessening the SSeCKS-TRAF6 interaction in vitro. Gastrodin attenuated SSeCKS-TRAF6 interaction in vivo and protected mice from NF-κB signalling activation following TCDD exposure. Finally, gastrodin blocked the apoptosis of PC12 neuronal cells induced by medium conditioned with TCDD-treated astrocytes. In summary, gastrodin inhibited TCDD-induced NF-κB signalling activation by lessening the SSeCKS-TRAF6 interaction, resulting in attenuated astrocyte activation and subsequent neuronal apoptosis. These findings will contribute to an improved understanding of TCDD-induced neurotoxicity and strategies to antagonise it using gastrodin.
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