癌化学療法におけるヒトジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤としてのメトトレキサートのハロゲン化誘導体

Halogenated derivatives of methotrexate as human dihydrofolate reductase inhibitors in cancer chemotherapy.

• Nizam Uddin
• Sinthyia Ahmed
• Akib Mahmud Khan
• Mohammad Mazharol Hoque
• Mohammad A Halim

抄録

メトトレキサートは、がん化学療法において広く使用されている抗代謝物である。メトトレキサートから一連のハロゲン化薬剤を設計し、ヒトジヒドロ葉酸還元酵素との相互作用を評価する。本研究の目的は、親メトトレキサートと比較して、修飾された薬剤の性能を評価することである。密度汎関数理論を用いてこれらの薬剤を最適化した。また、これらの薬剤のジヒドロ葉酸還元酵素に対する分子ドッキング計算を行い、結合親和性を明らかにした。また、分子動力学シミュレーションにより、最適化された2種類の薬剤と受容体との複合体を検討した。ハロゲンによる修飾は、電荷分布,双極子モーメント,熱力学的安定性,エンタルピー,自由エネルギーに大きな変化を示した。最も高い結合親和性値(-36.401KJ/mol)はM14で得られた。ハイブリッド量子力学/分子力学の計算では、結合エネルギーは-255.140KJ/molであった。改変された薬剤は、受容体のアミノ酸と有意な水素結合および非共有結合の相互作用を有している。分子動力学シミュレーションでは、M6-1KMVおよびM14-1KMV複合体に関連するα炭素の根平均二乗偏差がそれぞれ2.367Åおよび2.622Åであることが開示されている。さらに、25ナノ秒分子動力学シミュレーションでは、修飾薬と受容体の相互作用はほとんど持続していることがわかった。また、アンサンブルベースのドッキングにより、修飾された薬剤が異なる結晶構造や分子動力学に基づくコンフォーマーと強い非結合性の相互作用を示すことが確認された。最高得点の薬剤は、かなりの薬物動態学的特性を示した。変性誘導体M5、M6、M8、M10、M13およびM14は、より優れた結合親和性を示し、他の抗がん剤と同様に、標的タンパク質との水素およびその他の非結合性相互作用の数が多いことが確認された。

Methotrexate is a widely used anti-metabolite in cancer chemotherapy. A series of halogenated drugs is designed from Methotrexate to assess their interactions with human dihydrofolate reductase. The aim of this study is to evaluate the performance of the modified drugs compared to the parent Methotrexate. Density Functional Theory is employed to optimize these drugs. Molecular docking calculation of these optimized drugs against dihydrofolate reductase is performed to find out binding affinity. In addition, molecular dynamics simulation is considered for the complexes of best two modified drugs with their receptors. Modifications by the halogens show significant changes in the charge distribution, dipole moment, thermodynamic stability, enthalpy and free energy. The highest binding affinity value (-36.401 KJ/mol) was obtained for M14. Hybrid quantum mechanics/molecular mechanics calculation shows a binding energy of -255.140 KJ/mol. Modified drugs have significant hydrogen and non-covalent bonding interactions with amino acids of the receptor. Molecular dynamics simulation disclosed that the root-mean-square-deviation of the alpha carbon associated with M6-1KMV and M14-1KMV complexes is 2.367 Å and 2.622 Å, respectively. Moreover, the interactions between modified drugs and receptor are mostly persevered in 25 nanosecond molecular dynamics simulation. Ensemble-based docking also confirmed that modified drugs show strong non-bonding interactions with different crystallographic and molecular dynamics based conformers. The best scored drugs show considerable pharmacokinetic properties. Modified derivatives M5, M6, M8, M10, M13 and M14 show the better binding affinity and a good number of hydrogen and other non-bonding interactions with the target protein which are similar to other anticancer drugs.Communicated by Ramaswamy H. Sarma.