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冠動脈疾患治療のための5-リポキシゲナーゼ活性化蛋白質阻害剤の新規化学シリーズの開発
Novel Chemical Series of 5-Lipoxygenase-Activating Protein Inhibitors for Treatment of Coronary Artery Disease.
PMID: 30929436 DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b02012.
抄録
5-リポキシゲナーゼ（5-LO）活性化タンパク質（FLAP）阻害薬は、ヒト臨床試験において、5-LO経路活性とロイコトリエン産生を減衰させることが証明されている。しかし，これまでの臨床候補薬は中止されており，FLAP阻害薬と炎症性疾患の転帰との関連性はまだ確立されていない。ここでは、10kの化合物のスクリーニングから同定された新規のFLAP阻害剤シリーズと、このシリーズを発展させるために実施された薬理化学戦略について説明する。化合物4iは全体的に良好な特性を示し、pIC hWBは8.1、親油性リガンド効率は5.2であった。化合物4iは、ex vivoで血中ロイコトリエンB（LTB）レベルを測定し、in vitroでの効力と良好な相関関係を示したことから、イヌにおけるターゲットエンゲージメントが確立されました。280mg×2回/日のヒトの予測用量は、in vitroで確認されたオフターゲット効果に対するマージンが広く、ヒトにおけるLTBレベルの80％の低下を達成するのに十分な曝露量であることを示唆しています。化合物4iは、前臨床in vivo安全性試験に移行しています。
5-Lipoxygenase (5-LO)-activating protein (FLAP) inhibitors have proven to attenuate 5-LO pathway activity and leukotriene production in human clinical trials. However, previous clinical candidates have been discontinued and the link between FLAP inhibition and outcome in inflammatory diseases remains to be established. We here describe a novel series of FLAP inhibitors identified from a screen of 10k compounds and the medicinal chemistry strategies undertaken to progress this series. Compound 4i showed good overall properties and a pIC hWB of 8.1 and an lipophilic ligand efficiency of 5.2. Target engagement for 4i was established in dogs using ex vivo measurement of leukotriene B (LTB) levels in blood with good correlation to in vitro potency. A predicted human dose of 280 mg b.i.d. suggests a wide margin to any identified in vitro off-target effects and sufficient exposure to achieve an 80% reduction of LTB levels in humans. Compound 4i is progressed to preclinical in vivo safety studies.