小児固形腫瘍の治療のためのI/I-CLR1404の前臨床薬物動態および用量評価試験（マウス異種移植モデル）

Preclinical Pharmacokinetics and Dosimetry Studies of I/I-CLR1404 for Treatment of Pediatric Solid Tumors in Murine Xenograft Models.

• Ian R Marsh
• Joseph Grudzinski
• Dana C Baiu
• Abigail Besemer
• Reinier Hernandez
• Justin J Jeffery
• Jamey P Weichert
• Mario Otto
• Bryan P Bednarz

抄録

転移性または再発性の固形腫瘍と診断された小児では、外部照射による放射線治療の有用性が限られており、予後は特に悪い。分子線治療（MRT）のための腫瘍標的放射性医薬品の利用可能性は、これらの患者集団において予後の改善を実証しているが、ほとんどの小児固形腫瘍では選択肢は存在しないか、または限られている。18-(-ヨードフェニル)オクタデシルホスホコリン(CLR1404)は、がん細胞を広く標的とする新規の抗がん剤アルキルリン脂質エーテルアナログである。本研究では、小児固形腫瘍である神経芽腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫のマウス異種移植モデルを用いて、I-CLR1404 (CLR 124)のin vivo薬物動態を評価し、I-CLR1404 (CLR 131)のMRTの熱可逆性用量を推定した。 腫瘍を担持したマウスを小動物PET/CTで画像化し、CLR 124の全身分布を評価し、放射性崩壊の違いを補正してCLR 131の分布を予測した。CLR 131を表す画像ボリュームは、CLR 131 MRTの被験者固有の腫瘍線量を計算するためのGeant4モンテカルロシミュレーションの入力として提供された。CLR 131 の薬物動態を成人及び小児のヒトに外挿し、正常組織の線量を推定した。神経芽腫では、CLR 124とI-metaiodobenzylguanidine（I-MIBG）をMIBG-アビドモデルで直接比較した。 CLR 124のin vivo薬物動態は、調査したすべての小児固形腫瘍モデルにおいて、選択的な取り込みと長時間の保持を示した。CLR 131 MRTの被験者別腫瘍線量測定では、CLR 131 MRT後の腫瘍増殖遅延と相関関係が示された。CLR124のピーク取り込み量は、MIBGアビド・ニューロブラストーマモデルでは、平均してI-MIBGよりも22％高かった。 CLR1404は、小児腫瘍学において幅広い応用が可能である可能性があり、投与量と治療に適したセラノシス足場である。CLR131の成人における臨床試験が進行中であることを考えると、これらのデータは小児臨床試験の開発をサポートし、MRT治療計画の改善につながる可能性のある詳細な用量測定を提供するものである。

Cancer is the second leading cause of death for children between the ages of 5 and 14 y. For children diagnosed with metastatic or recurrent solid tumors, for which the utility of external-beam radiotherapy is limited, the prognosis is particularly poor. The availability of tumor-targeting radiopharmaceuticals for molecular radiotherapy (MRT) has demonstrated improved outcomes in these patient populations, but options are nonexistent or limited for most pediatric solid tumors. 18-(-iodophenyl)octadecylphosphocholine (CLR1404) is a novel antitumor alkyl phospholipid ether analog that broadly targets cancer cells. In this study, we evaluated the in vivo pharmacokinetics of I-CLR1404 (CLR 124) and estimated theranostic dosimetry for I-CLR1404 (CLR 131) MRT in murine xenograft models of the pediatric solid tumors neuroblastoma, rhabdomyosarcoma, and Ewing sarcoma. Tumor-bearing mice were imaged with small-animal PET/CT to evaluate the whole-body distribution of CLR 124 and, correcting for differences in radioactive decay, predict that of CLR 131. Image volumes representing CLR 131 provided input for Geant4 Monte Carlo simulations to calculate subject-specific tumor dosimetry for CLR 131 MRT. Pharmacokinetics for CLR 131 were extrapolated to adult and pediatric humans to estimate normal-tissue dosimetry. In neuroblastoma, a direct comparison of CLR 124 with I-metaiodobenzylguanidine (I-MIBG) in an MIBG-avid model was performed. In vivo pharmacokinetics of CLR 124 showed selective uptake and prolonged retention across all pediatric solid tumor models investigated. Subject-specific tumor dosimetry for CLR 131 MRT presents a correlative relationship with tumor-growth delay after CLR 131 MRT. Peak uptake of CLR 124 was, on average, 22% higher than that of I-MIBG in an MIBG-avid neuroblastoma model. CLR1404 is a suitable theranostic scaffold for dosimetry and therapy with potentially broad applicability in pediatric oncology. Given the ongoing clinical trials for CLR 131 in adults, these data support the development of pediatric clinical trials and provide detailed dosimetry that may lead to improved MRT treatment planning.

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