全ゲノムシークエンシングにより解決された進行性偽リウマチ性異形成：WISP3の新規変異と文献のレビュー

Progressive Pseudorheumatoid Dysplasia resolved by whole exome sequencing: a novel mutation in WISP3 and review of the literature.

• Ben Pode-Shakked
• Asaf Vivante
• Ortal Barel
• Shai Padeh
• Dina Marek-Yagel
• Alvit Veber
• Shachar Abudi
• Aviva Eliyahu
• Irit Tirosh
• Shiri Shpilman
• Shirlee Shril
• Friedhelm Hildebrandt
• Mordechai Shohat
• Yair Anikster

抄録

背景:

進行性偽リウマチ性異形成（PPRD）は、WNT1誘導性シグナル伝達経路タンパク質3（WISP3）遺伝子の変異によって引き起こされる、まれな常染色体劣性の非炎症性関節症である。世界中で数百例の症例が報告されているが、診断は依然として困難である。そのため、若年性特発性関節炎などと誤診されることが多く、不必要な手術や治療が行われています。本研究の目的は、PPRDを持つ家族の分子基盤を明らかにし、その表現型と病状の経過を記述することである。

BACKGROUND: Progressive pseudorheumatoid dysplasia (PPRD) is a rare autosomal-recessive, non-inflammatory arthropathy, shown to be caused by mutations in the WNT1-inducible signaling pathway protein 3 (WISP3) gene. Although several hundred cases were reported worldwide, the diagnosis remains challenging. Subsequently, the syndrome is often unrecognized and misdiagnosed (for instance, as Juvenile Idiopathic Arthritis), leading to unnecessary procedures and treatments. The objective of the current study was to identify the molecular basis in a family with PPRD and describe their phenotype and course of illness.

患者と方法:

本研究では、イラク系ユダヤ人のPPRDを持つ多胎性罹患家族を紹介する。胎児は6.5歳の女児で，滑膜炎を伴わない両手の第1趾間関節に両側対称性の骨肥大を認めた．全ゲノムシークエンシング（WES）とホモ接合性マッピングを用いて、この家族の分子解析を行った。

PATIENTS AND METHODS: We present here a multiply affected consanguineous family of Iraqi-Jewish descent with PPRD. The proband, a 6.5 years old girl, presented with bilateral symmetric bony enlargements of the 1st interphalangeal joints of the hands, without signs of synovitis. Molecular analysis of the family was pursued using Whole Exome Sequencing (WES) and homozygosity mapping.

結果:

WES解析の結果、WISP3遺伝子に新しいホモ接合性ミスセンス変異（c.257G>T, p.C86F）が確認された。この診断の後、53歳の家族がこの突然変異を保有していることが判明した。家族内の他の2人も同様の変異を持っていたと報告されていますが、2人とも無関係の死因で死亡しています。

RESULTS: WES analysis brought to the identification of a novel homozygous missense mutation (c.257G > T, p.C86F) in the WISP3 gene. Following this diagnosis, an additional 53 years old affected family member was found to harbor the mutation. Two other individuals in the family were reported to have had similar involvement however both had died of unrelated causes.

結論:

今回報告された家族は、臨床医、特に小児リウマチ専門医や整形外科医がこの特異な骨格異形成を認識することの重要性を強調している。

CONCLUSION: The reported family underscores the importance of recognition of this unique skeletal dysplasia by clinicians, and especially by pediatric rheumatologists and orthopedic surgeons.