ヒドロキシコレステロールの歯槽骨裂骨形成術への応用

Application of Hydroxycholesterols for Alveolar Cleft Osteoplasty in a Rodent Model.

• Reena Bakshi
• Akishige Hokugo
• Situo Zhou
• Zheyu Zhang
• Lixin Wang
• Kameron Rezzadeh
• Luis Andres Segovia
• Reza Jarrahy

抄録

背景:

骨形態形成タンパク質（BMP）は、歯槽裂や頭蓋顔面手術などの骨再建の再生治療において中心的な役割を果たしてきた。しかし、BMPのコストが高く、副作用が大きいことから、その幅広い応用が制限されています。コレステロールの酸化生成物であるヒドロキシコレステロールは、BMPに代わる有望な代替物質である。著者らは、ヒト間葉系幹細胞に対するヒドロキシコレステロールの骨形成能と、げっ歯類の歯槽裂モデルにおけるヒドロキシコレステロールの影響を研究した。

BACKGROUND: Bone morphogenetic proteins (BMPs) have played a central role in the regenerative therapies for bone reconstruction, including alveolar cleft and craniofacial surgery. However, the high cost and significant adverse effect of BMPs limit their broad application. Hydroxycholesterols, naturally occurring products of cholesterol oxidation, are a promising alternative to BMPs. The authors studied the osteogenic capability of hydroxycholesterols on human mesenchymal stem cells and the impact of hydroxycholesterols on a rodent alveolar cleft model.

方法:

ヒト間葉系幹細胞を対照培地またはハイドロキシコレステロールの有無にかかわらず骨原性培地で処理した。細胞骨形成活性の評価を行った。臨界サイズの歯槽裂を作成し、以下の治療法のいずれかを各欠陥に無作為に割り付けた：ヒドロキシコレステロールを組み込んだコラーゲンスポンジ、BMP-2、または無治療。骨再生は、放射線学的および組織学的分析によって評価され、歯槽裂内の局所的な炎症が評価された。さらに、ハイドロキシコレステロールを介した骨形成におけるヘッジホッグシグナル伝達経路の役割を調べた。

METHODS: Human mesenchymal stem cells were treated with control medium or osteogenic medium with or without hydroxycholesterols. Evaluation of cellular osteogenic activity was performed. A critical-size alveolar cleft was created and one of the following treatment options was assigned randomly to each defect: collagen sponge incorporated with hydroxycholesterols, BMP-2, or no treatment. Bone regeneration was assessed by means of radiologic and histologic analyses and local inflammation in the cleft evaluated. Moreover, the role of the hedgehog signaling pathway in hydroxycholesterol-mediated osteogenesis was examined.

結果:

ハイドロキシコレステロールで処理したヒト間葉系幹細胞では、すべての細胞骨形成活性が他の細胞と比較して有意に増加した。ハイドロキシコレステロールとBMP-2を添加したコラーゲンスポンジで処理した歯槽骨欠損部では、強固な骨再生が確認された。ハイドロキシコレステロール群では、組織学的に完全に成熟した新しい骨と歯槽骨欠損部の橋渡しが行われた。ハイドロキシコレステロール群では、BMP-2群に比べて炎症反応が少なかった。ハイドロキシコレステロールが媒介するin vitro骨形成およびin vivo骨再生の誘導はヘッジホッグシグナル伝達阻害剤によって抑制され、ヘッジホッグシグナル伝達経路の関与が示唆された。

RESULTS: All cellular osteogenic activities were significantly increased on human mesenchymal stem cells treated with hydroxycholesterols relative to others. The alveolar cleft treated with collagen sponge with hydroxycholesterols and BMP-2 demonstrated robust bone regeneration. The hydroxycholesterol group revealed histologically complete bridging of the alveolar defect with architecturally mature new bone. The inflammatory responses were less in the hydroxycholesterol group compared with the BMP-2 group. Induction of hydroxycholesterol-mediated in vitro osteogenesis and in vivo bone regeneration were attenuated by hedgehog signaling inhibitor, implicating involvement of the hedgehog signaling pathway.

結論:

ヒドロキシコレステロールは、歯槽裂の骨組織工学におけるBMP-2の代替品となる可能性があります。

CONCLUSION: Hydroxycholesterols may represent a viable alternative to BMP-2 in bone tissue engineering for alveolar cleft.