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KLHL24の不活性化に伴う致死性不整脈を伴う心筋症
Cardiomyopathy with lethal arrhythmias associated with inactivation of KLHL24.
PMID: 30715372 PMCID: PMC6812045. DOI: 10.1093/hmg/ddz032.
抄録
肥大型心筋症（HCM）は最も一般的な遺伝性心血管系疾患であるが、その遺伝的原因は50％にも上ると言われている。本研究では、KLHL24の変異がHCMの原因となることを明らかにした。ゲノムワイドリンケージ解析とエクソームシークエンシングを用いて、HCMを発症した2家族においてKLHL24のホモ接合性突然変異を同定した。その結果、11人の若年成人のうち、3人が急死し、1人が心不全のために心臓移植を受けた。KLHL24はKelch-like proteinファミリーの一種であり，Cullin E3ユビキチンリガーゼの基質特異的アダプターとして作用する．両家族の罹患者の心筋内膜および骨格筋の生検では、デスミン中間フィラメントの蓄積を含む特徴的な変化が認められた。また、ゼブラフィッシュの同族体であるKLHL24aをノックダウンすると、他のHCM関連遺伝子と同様の心臓障害が発生することが明らかになった。このことは、KLHL24が心臓の発生と機能に重要な役割を果たしていることを示している。
Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is the most common inherited cardiovascular disorder, yet the genetic cause of up to 50% of cases remains unknown. Here, we show that mutations in KLHL24 cause HCM in humans. Using genome-wide linkage analysis and exome sequencing, we identified homozygous mutations in KLHL24 in two consanguineous families with HCM. Of the 11 young affected adults identified, 3 died suddenly and 1 had a cardiac transplant due to heart failure. KLHL24 is a member of the Kelch-like protein family, which acts as substrate-specific adaptors to Cullin E3 ubiquitin ligases. Endomyocardial and skeletal muscle biopsies from affected individuals of both families demonstrated characteristic alterations, including accumulation of desmin intermediate filaments. Knock-down of the zebrafish homologue klhl24a results in heart defects similar to that described for other HCM-linked genes providing additional support for KLHL24 as a HCM-associated gene. Our findings reveal a crucial role for KLHL24 in cardiac development and function.
© The Author(s) 2019. Published by Oxford University Press. All rights reserved. For Permissions, please email: journals.permissions@oup.com.