PDZドメインシグナル伝達の新たなテーマ。構造、機能、および阻害

Emerging Themes in PDZ Domain Signaling: Structure, Function, and Inhibition.

• Xu Liu
• Ernesto J Fuentes

抄録

シナプス後密度-95、円盤大、およびゾニューラオクルーデン-1 (PDZ) ドメインは、酵母からヒトに至るまで広く保存されている小さな球状のタンパク質-タンパク質相互作用ドメインです。これらのドメインは約90個のアミノ酸で構成され、古典的な2つのα-らせん構造/6つのβ-鎖構造を形成しています。典型的なリガンドは、パートナータンパク質のC末端であるが、内部ペプチド配列にも結合する。最近の知見は、PDZドメインがホスファチジルイノシチドやコレステロールも結合することを示しています。PDZドメインタンパク質は、それらのリガンド相互作用を介して、細胞内のトラフィッキングや様々なイオンチャネルの表面保持に重要な役割を果たしている。さらに、PDZタンパク質は、神経細胞のシグナル伝達、記憶、学習に不可欠である。また、PDZタンパク質は、細胞間結合、細胞極性、細胞移動の維持に重要な相互作用を媒介することで、細胞骨格ダイナミクスにも寄与しています。これらの重要な生物学的役割を考えると、PDZタンパク質の機能不全が複数の疾患状態につながることは驚くに値しない。そのため、PDZドメインを含むタンパク質は、治療薬としての低分子阻害剤の開発のための潜在的なターゲットとして浮上している。最近のデータは、細胞シグナル伝達におけるPDZドメインの重要な結合機能が単なる接着剤以上のものであり、その結合機能はリン酸化によって、または他の結合パートナーによってアロステリックに調節され得ることを示唆している。これらの研究はまた、この小さなモジュラードメインが細胞シグナル伝達の中心的役割を果たす物理的特徴を明らかにし始めている豊富な構造および生物物理学的データを提供しています。

Post-synaptic density-95, disks-large and zonula occludens-1 (PDZ) domains are small globular protein-protein interaction domains widely conserved from yeast to humans. They are composed of ∼90 amino acids and form a classical two α-helical/six β-strand structure. The prototypical ligand is the C-terminus of partner proteins; however, they also bind internal peptide sequences. Recent findings indicate that PDZ domains also bind phosphatidylinositides and cholesterol. Through their ligand interactions, PDZ domain proteins are critical for cellular trafficking and the surface retention of various ion channels. In addition, PDZ proteins are essential for neuronal signaling, memory, and learning. PDZ proteins also contribute to cytoskeletal dynamics by mediating interactions critical for maintaining cell-cell junctions, cell polarity, and cell migration. Given their important biological roles, it is not surprising that their dysfunction can lead to multiple disease states. As such, PDZ domain-containing proteins have emerged as potential targets for the development of small molecular inhibitors as therapeutic agents. Recent data suggest that the critical binding function of PDZ domains in cell signaling is more than just glue, and their binding function can be regulated by phosphorylation or allosterically by other binding partners. These studies also provide a wealth of structural and biophysical data that are beginning to reveal the physical features that endow this small modular domain with a central role in cell signaling.

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