エタノール休薬により誘発される血管収縮性のメカニズム。シクロオキシゲナーゼ2型由来プロスタサイクリンの役割

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Eur. J. Pharmacol..2019 Mar;847:103-112. S0014-2999(19)30078-0. doi: 10.1016/j.ejphar.2019.01.055.Epub 2019-01-30.

エタノール休薬により誘発される血管収縮性のメカニズム。シクロオキシゲナーゼ2型由来プロスタサイクリンの役割

Mechanisms underlying vascular hypocontractility induced by ethanol withdrawal: Role of cyclooxygenase 2-derived prostacyclin.

Natália A Gonzaga
Wanessa M C Awata
Jose E Tanus-Santos
Júlio C Padovan
Carlos R Tirapelli

PMID: 30710549 DOI: 10.1016/j.ejphar.2019.01.055.

抄録

エタノール休薬により生じる血管系への影響には、血管拡張と収縮性の両方があるが、これらのプロセスの詳細な生化学的理解はまだ達成されていない。ここでは、エタノール離脱によって誘発される血管収縮性の基礎となるメカニズムのいくつかを調べようとした。投与量を増加させた3-9%エタノール（v/v）を21日間投与し、エタノール懸濁後48時間後にエタノール離脱による血管機能への影響を評価した。内皮剥奪ラット大動脈輪ではエタノール休薬後，フェニルフリン，アンジオテンシンII，セロトニン，KClに対する収縮反応が低下したが，内皮に接触した輪では同様の現象は観察されなかった。インドメタシンは、L-NAME、チロン、PEG-カタラーゼ、SC560ではなく、禁欲ラットの内皮が剥がれた大動脈のフェニルフリンに対する収縮反応を回復させた。エタノール休薬により誘発されたフェニルフリンに対する低反応性は、選択的シクロオキシゲナーゼ(COX)-2阻害剤であるSC236により消失した。同様に，選択的プロスタサイクリンIP受容体アンタゴニストであるRo1138452は，エタノール休薬により誘発される血管収縮能の低下を逆転させた。PGIの安定生成物である6-ケトプロスタグランジン(PG)Fの濃度増加が、禁欲ラットの内皮が剥がれた大動脈で検出され、この反応はインドメタシンによって阻止された。しかし、エタノール休薬後の大動脈PGEレベルの変化は検出されなかった。蛍光色素を用いて過酸化水素（HO）と一酸化窒素（NO）をその場で定量したところ、エタノール休薬により中膜中のこれら2つの化合物のレベルが低下することが明らかになった。エタノール休薬により誘発される血管収縮性は内皮に依存せず、COX-2由来のPGIを介して誘導されることが明らかになった。

The effects on the vasculature produced by ethanol withdrawal include both vasodilatation and hypocontractility, although a detailed biochemical understanding of these processes is yet to be accomplished. Here, we sought to investigate some of the mechanisms underlying vascular hypocontractility induced by ethanol withdrawal. Male Wistar rats were treated with increasing doses of 3-9% ethanol (v/v) for 21 days and the impact of ethanol withdrawal on the vascular function was assessed 48 h after immediate ethanol suspension. Endothelium-denuded rat aortic rings showed a reduced contractile response to phenylephrine, angiotensin II, serotonin and KCl after ethanol withdrawal, but the same phenomenon was not observed in endothelium-intact rings. Indomethacin, but not L-NAME, tiron, PEG-catalase and SC560, restored the contractile response to phenylephrine of endothelium-denuded aortas from abstinent rats. Hyporeactivity to phenylephrine induced by ethanol withdrawal was reversed by SC236, a selective cyclooxygenase (COX)-2 inhibitor. Similarly, Ro1138452, a selective prostacyclin IP receptor antagonist, reversed vascular hypocontractility induced by ethanol withdrawal. Increased concentrations of 6-keto-prostaglandin (PG)F, a stable product of PGI, was detected in endothelium-denuded aortas from abstinent rats, and this response was prevented by indomethacin. However, no changes in aortic PGE levels were detected after ethanol withdrawal. In situ quantification of hydrogen peroxide (HO) and nitric oxide (NO) using fluorescent dyes revealed that ethanol withdrawal decreased the levels of these two compounds in the tunica media. Our studies show that the vascular hypocontractility induced by ethanol withdrawal is independent of the endothelium and it is mediated by PGI derived from COX-2.