抗結核剤としてのフタラジノン類の合成と検討

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Chem Asian J.2019 Apr;14(8):1278-1285. doi: 10.1002/asia.201801805.Epub 2019-02-13.

抗結核剤としてのフタラジノン類の合成と検討

Synthesis and Investigation of Phthalazinones as Antitubercular Agents.

Kristiana T Santoso
Chen-Yi Cheung
Kiel Hards
Gregory M Cook
Bridget L Stocker
Mattie S M Timmer

PMID: 30680937 DOI: 10.1002/asia.201801805.

抄録

一連の2-および7-置換フタルアジノンを合成し，結核菌(MC 6230)の増殖阻害試験により抗結核薬としての可能性を評価した。試験したすべてのフタルアジノンは生育阻害活性（MIC＜100μm）を示し，親油性基と電子求引性基を含む化合物は一般的により優れた抗結核活性を示した。7-((2-アミノ-6-(4-フルオロフェニル)ピリミジン-4-イル)アミノ)-2-ヘプチルフタラジン-1(2H)-オン(MIC=1.6μm)，4-ｔｅｒｔ-ブチルフタラジン-2(1H)-オン(MIC=3μm)，7-ニトロフタラジン-1(2H)-オン(MIC=3μm)を含むいくつかの鉛化合物が同定された。作用機序の研究から、選択されたピリミジニル-フタルアジノンはNADH酸化を阻害する可能性があることが示唆されたが、リード化合物の作用機序はこの酵素とは独立していた。MIC=最小阻害濃度。

A series of 2- and 7-substituted phthalazinones was synthesised and their potential as anti-tubercular drugs assessed via Mycobacterium tuberculosis (mc 6230) growth inhibition assays. All phthalazinones tested showed growth inhibitory activity (MIC <100 μm), and those compounds containing lipophilic and electron-withdrawing groups generally exhibited better anti-tubercular activity. Several lead compounds were identified, including 7-((2-amino-6-(4-fluorophenyl)pyrimidin-4-yl)amino)-2-heptylphthalazin-1(2H)-one (MIC=1.6 μm), 4-tertbutylphthalazin-2(1H)-one (MIC=3 μm), and 7-nitro-phthalazin-1(2H)-one (MIC=3 μm). Mode of action studies indicated that selected pyrimidinyl-phthalazinones may interfere with NADH oxidation, however, the mode of action of the lead compound is independent of this enzyme. MIC=minimum inhibitory concentration.