小児てんかんの遺伝子変異はNMDAパチー、相性・強直性GABAパチーを引き起こす

Gene mutations in paediatric epilepsies cause NMDA-pathy, and phasic and tonic GABA-pathy.

• Svetlana Gataullina
• Thierry Bienvenu
• Rima Nabbout
• Gilles Huberfeld
• Olivier Dulac

抄録

本研究の目的は、小児単発性てんかんにおけるてんかん発生のメカニズムを解明することである。脳奇形や先天的な代謝異常を除いた小児単原性てんかんを対象に、機能低下・機能亢進の有無、遺伝子発現年齢（可能な場合）、関連するてんかん症候群を含めて検討した。類似のてんかん表現型を持つ患者が少なくとも5人報告されている遺伝子を選択した。3つのメカニズムはほとんどの単発性てんかんに共通している。(1)N-メチル-d-アスパラギン酸（NMDA）伝達活性化の過剰（NMDA-パチー）；(2)抑制が低下したガンマ-アミノ酪酸（GABA）伝達異常（相性GABA-パチー）；および(3)細胞外GABAによるシナプス外GABA受容体の強直活性化（強直性GABA-パチー）である。NMDA-パチーは、抑圧破裂を伴う早期てんかん性脳症、新生児／小児良性発作、ウェストおよびレノックス・ガストー症候群、およびゆっくりとした睡眠中の連続的なスパイク波を伴う脳症、したがって大発作間のスパイクを伴う短時間の発作からなる。相性GABA病は、ほとんどの場合、発熱性発作に加えてドラヴェット症候群を伴う全般性てんかんで構成されており、したがって、軽度の発作間歇性スパイクを伴う長期にわたる発作を伴う。強直性GABA病は、ミオクロニー性アトニー発作とアンヘルマン症候群を伴うてんかんを引き起こすため、主要な高振幅の遅波動を伴う。単発性てんかんへのこの病態生理学的アプローチは、診断の手がかりを提供し、治療戦略を導くのに役立つ。この論文が追加されたもの：小児単発性てんかんでは、3つの主要なメカニズムへのelectroclinicalパターンのポイント。NMDAパチー、および相性・強直性GABAパチーである。抗てんかん治療の選択は、これらのメカニズムのそれぞれによって導かれる可能性がある。

The aim of this study was to disentangle mechanisms of epileptogenesis in monogenic epilepsies in children. We reviewed paediatric monogenic epilepsies excluding brain malformation or an inborn error of metabolism, but including the gene function whether there is loss-of-function or gain-of-function, age at gene expression when available, and associated epilepsy syndrome. Genes for which at least five patients with similar epilepsy phenotype had been reported were selected. Three mechanisms are shared by most monogenic epilepsies: (1) excess of N-methyl-d-aspartate (NMDA) transmission activation (NMDA-pathies); (2) abnormal gamma-aminobutyric acid (GABA) transmission with reduced inhibition (phasic GABA-pathies); and (3) tonic activation of extrasynaptic GABA receptors by extracellular GABA (tonic GABA-pathies). NMDA-pathies comprise early epileptic encephalopathy with suppression-burst, neonatal/infantile benign seizures, West and Lennox-Gastaut syndromes, and encephalopathy with continuous spike waves in slow sleep, thus brief seizures with major interictal spiking. Phasic GABA-pathies comprise mostly generalized epilepsy with febrile seizures plus and Dravet syndrome, thus long-lasting seizures with mild interictal spiking. Tonic GABA-pathies cause epilepsy with myoclonic-atonic seizures and Angelman syndrome, thus major high-amplitude slow-wave activity. This pathophysiological approach to monogenic epilepsies provides diagnostic clues and helps to guide treatment strategy. WHAT THIS PAPER ADDS: In paediatric monogenic epilepsies, electroclinical patterns point to three main mechanisms: NMDA-pathies, and phasic and tonic GABA-pathies. Antiepileptic treatment choice could be guided by each of these mechanisms.

小児てんかんにおける遺伝子の突然変異は、NMDA Y GABA FÁSICA Y TÓNICAのレセプターのための病理学的な原因となります。本研究の目的は、小児の単発てんかんにおけるてんかん発症のメカニズムを明らかにすることである。Revisamosは、小児単発てんかん、脳のmalformaciónラを除外して、代謝のエラーinnato del metabolismo、pero incluyendo la funció遺伝子の機能が低下している場合は、遺伝子の機能が低下している場合は、遺伝子の発現量が低下している場合は、その遺伝子の発現量が低下している場合は、その遺伝子の発現量が低下している場合は、その遺伝子の発現量が低下している場合は、それに関連しているてんかんの症候群を含む。この遺伝子を選択したのは、このようなてんかんに似た症状を持つ患者を報告している人の数が多いことを示しています。La mayoría de las epilepsias monogénicas comparten tres mecanismos.N-metil-D-aspartato（NMDA、英語でのシグラス）のトランスミッションの活性化の増加、γ-アミノ酪酸酸（GABA）の正常なトランスミッションと阻害作用。抑制されたGABA活性化（GABA活性化）；およびGABA外皮によるGABA外皮細胞外受容体の活性化（GABA-パトログ）。NMDAの臨床試験では、ストレス耐性、良性の新生児/乳児痙攣、小児痙攣を含む、テンポラリとした脱毛性の脳卒中があります。ndromes de West y Lennox-Gastaut, y encecefalopatía con ondas de pico continuas en el sueño lentoas, por lo tanto, breves convulsiones con picos interictales importantes.GABAの最新の特許は、その大部分が一般的な発熱性けいれんとドラヴェット症候群のてんかんであり、さらには、ピコの間に長い期間のけいれんを伴うこともあります。Las patologías tónicas por GABA causan epilepsia causan convulsiones mioclónica-atónicas y el síndrome de Angelman, por lo tanto, una actividad importante de ondas lentas de gran amplitant.Este enfoque fisiopatológico de las epilepsias monogénicas proporciona pistas de diagnóstico y ayuda a guiar la estrategia de tratamiento.

LAS MUTACIONES GENÉTICAS EN LAS EPILEPSIAS PEDIÁTRICAS CAUSAN PATOLOGÍA POR LOS RECEPTORES NMDA Y GABA FÁSICA Y TÓNICA: El objetivo de este estudio fue desentrañar los mecanismos de la epileptogénesis en las epilepsias monogénicas en niños. Revisamos las epilepsias monogénicas pediátricas, excluyendo la malformación cerebral o un error innato del metabolismo, pero incluyendo la función del gen si hay pérdida de función o ganancia de función, la edad en la expresión del gen cuando esté disponible y el síndrome de epilepsia asociado. Se seleccionaron genes para los que se reportaron al menos cinco pacientes con fenotipo de epilepsia similar. La mayoría de las epilepsias monogénicas comparten tres mecanismos: el exceso de activación de la transmisión de N-metil-D-aspartato (NMDA, por sus siglas en inglés); transmisión anormal del ácido gamma-aminobutírico (GABA) con inhibición reducida (patología del GABA fásica); y la activación tónica de receptores de GABAA extrasinápticos por GABA extracelular (tónica GABA-patologías). Las patologías por NMDA comprenden encefalopatía epiléptica temprana con estallido de supresión, convulsiones benignas neonatales / infantiles, síndromes de West y Lennox-Gastaut, y encefalopatía con ondas de pico continuas en el sueño lento, por lo tanto, breves convulsiones con picos interictales importantes. Las patologías fásicas por GABA comprenden en su mayoría epilepsia generalizada con convulsiones febriles más y síndrome de Dravet, por lo tanto, convulsiones de larga duración con picos interictales leves. Las patologías tónicas por GABA causan epilepsia con convulsiones mioclónica-atónicas y el síndrome de Angelman, por lo tanto, una actividad importante de ondas lentas de gran amplitud. Este enfoque fisiopatológico de las epilepsias monogénicas proporciona pistas de diagnóstico y ayuda a guiar la estrategia de tratamiento.

遺伝性のてんかん患者のための遺伝的な質問とその答え.Ojetivo deste estudo foi desvendar mecanismos de epileptogênese em epilepsias monogências em crianças.Ojjetivo deste estudo foi desvendar mecanismos de epileptogênese em epilepsias monogências em crianças.Ojjetivo deste estudo foi desvendar mecanismos de epileptogênese em epilepsias monogências em crianças.Ojjetivo deste estudo foi desvendar mecanismos de epileptogênese em epilepsias monogências em crianças.Ojjetivo deste estudo foi deste estudo foi desvendar mecanismos de epileptogênese em epilepsias monogências em crianças.脳梗塞や代謝異常を除いた単発性小児てんかんを再検討します。これらの遺伝子は、その機能を発揮しているかどうか、発現している遺伝子の発現状態、関連性のあるてんかん症候群などを示しています。このようなてんかんと似たような脳性てんかん患者が報告されている遺伝子が選択されました。これらの異常は、単発性てんかんの多発性と比較されています。N-メチル-d-アスパラート（NMDA）の過剰な異常透過性（NMDA-patias）; ガマ-アミノ酪酸（GABA）の正常透過性と還元されたinibiç(GABA-patias fásicas); GABAの細胞外のGABAの細胞外受容体の活性化 (GABA-patias tônicas).NMDA患者が含まれています。ndromesデウェストeレノックス-ガストー、および脳卒中のピコ-デ-オンド-コンティンウアスは、その場では、portanto convulsões breves com importanteピコ-interictal。GABA患者は、大抵の場合、大脳皮質痙攣やドラヴェット症候群などの一般的なてんかんを含みますが、それ以外にも、間歇性の男性の長い痙攣があります。GABA-patias tônicas tônicas-atônicasけいれんとアンゲルマン症候群のてんかんを引き起こす原因となる、特に、高振幅の貸し手の重要な活性化。このような単一のてんかん患者のために診断され、治療のための抗精神病薬が必要な場合があります。

MUTAÇÕES GENÉTICAS EM EPILEPSIAS PEDIÁTRICAS CAUSAM NMDA-PATIA GABA-PATIA TÔNICA E FÁSICA: O objetivo deste estudo foi desvendar mecanismos de epileptogênese em epilepsias monogências em crianças. Revisamos epilepsias pediátricas monogênicas excluindo malformação cerebral e erros inatos do metabolismo, mas incluindo a função do gene se houvesse perda ou ganho função, idade da expressão do gene quando disponível, e síndrome de epilepsia associada. Genes para os quais pelo menos cinco pacientes com fenótipo epiléptico similar haviam sido reportados foram selecionados. Três mecanismos foram compartilhados pela maioria das epilepsias monogênicas: excessiva transmissão ativação de N-methyl-d-aspartato (NMDA) (NMDA-patias); transmissão anormal de ácido gama-amino-butírico (GABA) com reduzida inibição (GABA-patias fásicas); ativação tônica de receptores extrasinápticos de GABA por GABA extra-celular (GABA-patias tônicas). NMDA-patias incluem encefalopatia epiléptica precoce com padrão de surto-supressão, convulsões neonatais/infantis benignas, síndromes de West e Lennox-Gastaut, e encefalopatia com picos de ondas contínuas no sono lento, portanto convulsões breves com importante pico interictal. GABA-patias fásicas incluem epilepsia mais generalizada com convulsões febris e síndrome de Dravet, portanto convulsões longas com picos interictais menores. GABA-patias tônicas causam epilepsia com convulsões miocônicas-atônicas e síndrome de Angelman, portanto, importante atividade de ondas lentas de alta amplitude. Esta abordagem patofisiológica das epilepsias monogênicas fornece dicas diagnósticas e ajuda a guiar estratégias de tratamento.

© 2019 Mac Keith Press.