スティグマステロールの蓄積は心臓障害を引き起こし、死亡率を促進する

Stigmasterol accumulation causes cardiac injury and promotes mortality.

• Caroline Tao
• Artem A Shkumatov
• Shawn T Alexander
• Brandon L Ason
• Mingyue Zhou

抄録

心血管疾患は、コレステロールを効果的にコントロールするプロタンパク・コンバーゼ・サブチリシン/ケキシン9型阻害薬の導入にもかかわらず、世界の主要な死因であり続けることが予想されている。心血管疾患の残存危険因子を特定することは、疾患の予防と臨床管理のための重要なステップであり続けている。ここでは、血中の食事性植物ステロールのレベルが上昇していることを特徴とする植物ステロール症のマウスモデルにおいて、血漿コレステロールが50％減少したにもかかわらず、心臓障害と死亡率の増加が生じたことを報告する。我々の研究では、植物ステロール種の一つであるスティグマステロールの蓄積は、左心室機能障害、動脈硬化を伴わない心臓間質性線維症とマクロファージ浸潤、および死亡率の増加につながることが示されている。ステロールの吸収を薬理学的に阻害することで、心筋線維化を防ぐことができる。我々は、臨床的なシトステロール血症と心血管系の転帰を結びつける病理学的メカニズムは、コレステロール主導のアテローム性動脈硬化ではなく、フィトステロール誘発性の心筋線維化が主に関与していることを提案している。我々の研究は、スティグマステロールが心血管疾患の強力で独立した危険因子であることを示唆している。

Cardiovascular disease is expected to remain the leading cause of death worldwide despite the introduction of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors that effectively control cholesterol. Identifying residual risk factors for cardiovascular disease remains an important step for preventing and clinically managing the disease. Here we report cardiac injury and increased mortality occurring despite a 50% reduction in plasma cholesterol in a mouse model of phytosterolemia, a disease characterized by elevated levels of dietary plant sterols in the blood. Our studies show accumulation of stigmasterol, one of phytosterol species, leads to left ventricle dysfunction, cardiac interstitial fibrosis and macrophage infiltration without atherosclerosis, and increased mortality. A pharmacological inhibitor of sterol absorption prevents cardiac fibrogenesis. We propose that the pathological mechanism linking clinical sitosterolemia to the cardiovascular outcomes primarily involves phytosterols-induced cardiac fibrosis rather than cholesterol-driven atherosclerosis. Our studies suggest stigmasterol is a potent and independent risk factor for cardiovascular disease.