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ナトリウム-グルコースコトランスポーター2阻害薬であるカナグリフロジンは、糖尿病ラットにおける腎酸化ストレスの低減を介して1型心筋症候群に対する腎感受性を正常化する
Canagliflozin, a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor, normalizes renal susceptibility to type 1 cardiorenal syndrome through reduction of renal oxidative stress in diabetic rats.
PMID: 30663266 PMCID: PMC6626958. DOI: 10.1111/jdi.13009.
抄録
AIMS/INTRODUCTION:
2型糖尿病は心筋梗塞（MI）後の急性腎障害の危険因子であり，心不全症候群の一種である。最近の臨床試験では，ナトリウム-グルコースコトランスポーター2（SGLT2）阻害薬が2型糖尿病患者の心筋梗塞および腎障害の両方の転帰を改善することが示されているが，心筋梗塞症候群に対するSGLT2阻害薬の効果は明らかにされていない。
AIMS/INTRODUCTION: Type 2 diabetes mellitus is a risk factor of acute kidney injury after myocardial infarction (MI), a form of cardiorenal syndrome. Recent clinical trials have shown that a sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitor improved both cardiac and renal outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus, but effects of an SGLT2 inhibitor on cardiorenal syndrome remain unclear.
蛋白質の発現を調べるためには、以下のような方法が考えられます。:
2型糖尿病（大塚ロングエバンス徳島ファットラット[OLETF]）と対照（大塚ロングエバンス徳島ファットラット[LETO]）にSGLT2阻害剤カナグリフロジンを2週間投与した。術前絶食の有無にかかわらず、MI後12時間後に腎組織を解析した。
MATERIALS AND METHODS: Type 2 diabetes mellitus (Otsuka Long-Evans Tokushima Fatty rats [OLETF]) and control (Long-Evans Tokushima Otsuka rats [LETO]) were treated with canagliflozin, an SGLT2 inhibitor, for 2 weeks. Renal tissues were analyzed at 12 h after MI with or without preoperative fasting.
結果:
カナグリフロジンはOLETFの血中グルコース濃度を低下させ、血中β-ヒドロキシ酪酸値は空腹時のみカナグリフロジンによって上昇した。好中球ゼラチナーゼ関連リポカリンおよび腎傷害分子-1蛋白質レベルは、OLETFでは3.2倍、LETOでは1.6倍増加したが、LETOでは増加しなかった。Toll様受容体4の腎メッセンジャーリボ核酸レベルはOLETFでLETOより高かったが、サイトカイン/ケモカインのメッセンジャーリボ核酸レベルには有意な差はなかった。MI後の脂質過酸化物、ニコチンアミド・アデニン・ジヌクレオチド・リン酸オキシダーゼ（NOX）2およびNOX4タンパク質のレベルは、OLETFではLETOよりも有意に高かった。カナグリフロジンとMI前絶食を併用すると、OLETFにおける好中球ゼラチナーゼ関連リポカリンおよび腎傷害分子-1のMI誘発性腎発現が抑制され、腎臓における脂質過酸化物およびNOXタンパク質の減少とともに、OLETFにおける好中球ゼラチナーゼ関連リポカリンおよび腎傷害分子-1の発現が抑制された。MI前の血中β-ヒドロキシ酪酸レベルは、OLETFにおける好中球ゼラチナーゼ関連リポカリンタンパク質レベルと逆相関していた。また、β-ヒドロキシ酪酸のインキュベーションは、アンジオテンシンIIによるNOX4のアップレギュレーションを減少させた。
RESULTS: Canagliflozin reduced blood glucose levels in OLETF, and blood β-hydroxybutyrate levels were increased by canagliflozin only with fasting. MI increased neutrophil gelatinase-associated lipocalin and kidney injury molecule-1 protein levels in the kidney by 3.2- and 1.6-fold, respectively, in OLETF, but not in LETO. The renal messenger ribonucleic acid level of Toll-like receptor 4 was higher in OLETF than in LETO after MI, whereas messenger ribonucleic acid levels of cytokines/chemokines were not significantly different. Levels of lipid peroxides, nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase (NOX)2 and NOX4 proteins after MI were significantly higher in OLETF than in LETO. Canagliflozin with pre-MI fasting suppressed MI-induced renal expression of neutrophil gelatinase-associated lipocalin and kidney injury molecule-1 in OLETF, together with reductions in lipid peroxides and NOX proteins in the kidney. Blood β-hydroxybutyrate levels before MI were inversely correlated with neutrophil gelatinase-associated lipocalin protein levels in OLETF. Pre-incubation with β-hydroxybutyrate attenuated angiotensin II-induced upregulation of NOX4 in NRK-52E cells.
結論:
これらの結果から、SGLT2阻害薬を空腹期間を設けて投与することで、2型糖尿病ラットにおいて、β-ヒドロキシ酪酸が介在するNOXや酸化ストレスの減少により、心筋梗塞誘発性心筋症候群から腎臓が保護される可能性が示唆された。
CONCLUSIONS: The findings suggest that SGLT2 inhibitor treatment with a fasting period protects kidneys from MI-induced cardiorenal syndrome, possibly by β-hydroxybutyrate-mediated reduction of NOXs and oxidative stress, in type 2 diabetic rats.
© 2019 The Authors. Journal of Diabetes Investigation published by Asian Association for the Study of Diabetes (AASD) and John Wiley & Sons Australia, Ltd.