イミダゾール系アルカロイドはヒト好中球のプロ炎症機構を阻害し、インビボで抗炎症作用を示す

Imidazole alkaloids inhibit the pro-inflammatory mechanisms of human neutrophil and exhibit anti-inflammatory properties in vivo.

• Talita Magalhães Rocha
• Nuno J Machado
• João Antonio Costa de Sousa
• Emmanuel Vinicius Oliveira Araujo
• Maria Adelaide Guimaraes
• David Fernandes Lima
• José Roberto de Souza de Almeida Leite
• Luzia Kalyne Almeida Moreira Leal

抄録

目的:

エピイソピロツリン（EPI）とエピイソピロシン（EPIIS）は製薬業界では副産物として使用されている。本研究では、アルカロイドであるEPIおよびEPIISのヒト好中球およびマウスの機械的痛覚過敏症における抗炎症作用を調べることを目的とした。

OBJECTIVES: Epiisopiloturine (EPI) and epiisopilosine (EPIIS) are side products in the pharmaceutical industry. The present study aimed to investigate the anti-inflammatory potential of the alkaloids EPI and EPIIS in human neutrophils and mechanical hyperalgesia in mice.

方法:

好中球（５×１０細胞／ｍｌ）をＥＰＩおよびＥＰＩＩＳでインキュベートし、Ｎ-ホルミル-メチオニル-ロイシル-フェニルアラニンまたは１２-ミリスチン酸-１３-アセテートの添加により刺激した。ミエロペルオキシダーゼ（MPO）の放出、活性酸素種（ROS）産生、カルシウム流入、NF-κB遺伝子発現、プロ炎症性サイトカイン産生を評価した。また、これらのアルカロイドがマウスのカラギーナン誘発性機械的痛覚過敏モデルに及ぼす影響についても検討した。

METHODS: Neutrophils (5 × 10  cells/ml) incubated with EPI and EPIIS and stimulated by the addition of N-formyl-methionyl-leucyl-phenylalanine or phorbol 12-myristate-13-acetate. The release of myeloperoxidase (MPO), reactive oxygen species (ROS) production, calcium influx, gene expression of NF-κB and pro-inflammatory cytokines production were evaluated. It was also investigated the effect these alkaloids on carrageenan-induced mechanical hyperalgesia model in mice.

重要な発見:

EPIとEPIISの両方が活性化好中球の脱顆粒を抑制することを示した。この効果は、活性酸素の減少、細胞内Caの増加の抑制、細胞質NF-κBの密度の低下、TNF-αおよびIL-6産生の抑制を伴っていた。また、EPIおよびEPIISは、カラギーナンによる炎症性高嗅覚を抑制し、MPOレベルを低下させた。

KEY FINDINGS: We demonstrated that both EPI and EPIIS inhibited the degranulation of activated neutrophils. This effect was accompanied by the reduction in ROS, the prevention of the increase in intracellular Ca and decrease in the density of cytosolic NF-κB, and inhibition of TNF-α and IL-6 production. Evaluating hypernociception in mice, EPI and EPIIS inhibited carrageenan-induced inflammatory hypernociception and reduced MPO levels.

結論:

得られた結果から、EPIおよびEPIISは好中球の機能をinvitroで阻害するだけでなく、invivoでも炎症中心の好中球の活性化および/または蓄積を調節することで抗炎症作用を示すことが示唆された。このように、EPIおよびEPIISは有望な抗炎症治療薬として期待されています。

CONCLUSIONS: The results obtained suggest EPI and EPIIS not only inhibit neutrophils functions in vitro, but also exhibits anti-inflammatory properties in vivo, acting through the modulation of the activation and/or accumulation of neutrophils in the inflammatory focus. Thus, EPI and EPIIS possess promising anti-inflammatory therapeutic potential.

© 2019 Royal Pharmaceutical Society.