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ウィスターラットにおけるエトポシド効果の母集団動的エネルギー収支に基づく腫瘍成長抑制モデルの構築
A Population Dynamic Energy Budget-Based Tumor Growth Inhibition Model for Etoposide Effects on Wistar Rats.
PMID: 30635794 DOI: 10.1007/s11095-019-2568-9.
抄録
目的:
本研究の目的は、Walker-256 腫瘍担持ラットを用いて、腫瘍細胞と宿主の両方に対するエトポシドの効果を記述できる集団PK/PD腫瘍宿主モデルを開発することである。
PURPOSE: This work aimed to develop a population PK/PD tumor-in-host model able to describe etoposide effects on both tumor cells and host in Walker-256 tumor-bearing rats.
方法:
Etoposideは、5群に無作為に割り付けられたWistarラット308匹を対象に試験を行った：腫瘍のない2群にプラセボまたはエトポシド（10mg/kgボーラス、4日間）、腫瘍のある3群にプラセボまたはエトポシド（5mg/kgボーラス、10mg/kgボーラス、8日間または4日間）を投与した。実験データを解析するために、Dynamic Energy Budget（DEB）理論に基づく腫瘍宿主増殖抑制（TGI）モデルを開発した。全血漿中および自由間質性腫瘍エトポシド濃度を腫瘍動態のドライバーとして評価した。
METHODS: Etoposide was investigated on thirty-eight Wistar rats randomized in five arms: two groups of tumor-free animals receiving either placebo or etoposide (10 mg/kg bolus for 4 days) and three groups of tumor-bearing animals receiving either placebo or etoposide (5 or 10 mg/kg bolus for 8 or 4 days, respectively). To analyze experimental data, a tumor-in-host growth inhibition (TGI) model, based on the Dynamic Energy Budget (DEB) theory, was developed. Total plasma and free-interstitial tumor etoposide concentrations were assessed as driver of tumor kinetics.
結果:
このモデルは、腫瘍と宿主の成長、エトポシドの抗腫瘍効果、および腫瘍と薬物治療の両方に関連する悪液質現象を同時に記述する。また、体腔内薬物濃度を腫瘍の動態のドライバーと考えた場合、スケジュールに依存したエトポシドの抑制効果もよく捉えられている。
RESULTS: The model simultaneously describes tumor and host growths, etoposide antitumor effect as well as cachexia phenomena related to both the tumor and the drug treatment. The schedule-dependent inhibitory effect of etoposide is also well captured when the intratumoral drug concentration is considered as the driver of the tumor kinetics.
結論:
これまでマウスのみで評価されてきた DEB ベースの TGI モデルの能力は、ラットを対象とした本研究で完全に確認された。この結果は、よく設計された実験とメカニズム論的なモデル化アプローチを組み合わせることで、薬効を理解し、in vivoでの腫瘍増殖研究を特徴づけるすべてのダイナミクスを記述するのに非常に有用であることを示唆している。
CONCLUSIONS: The DEB-based TGI model capabilities, up to now assessed only in mice, are fully confirmed in this study involving rats. Results suggest that well designed experiments combined with a mechanistic modeling approach could be extremely useful to understand drug effects and to describe all the dynamics characterizing in vivo tumor growth studies.