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歯科医師情報サイトTOP / PubMed論文検索 / カルシウム酸。24,25-ジヒドロキシビタミンDで処理したマウスの血清中の25-ヒドロキシビタミンDの末端C24-酸化生成物および関連する中間体のin vivoでの検出および定量

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J. Steroid Biochem. Mol. Biol..2019 04;188:23-28. S0960-0760(18)30521-1. doi: 10.1016/j.jsbmb.2018.12.001.Epub 2018-12-13.

カルシウム酸。24,25-ジヒドロキシビタミンDで処理したマウスの血清中の25-ヒドロキシビタミンDの末端C24-酸化生成物および関連する中間体のin vivoでの検出および定量

Calcioic acid: In vivo detection and quantification of the terminal C24-oxidation product of 25-hydroxyvitamin D and related intermediates in serum of mice treated with 24,25-dihydroxyvitamin D.

  • Martin Kaufmann
  • Corine Martineau
  • Alice Arabian
  • Mary Traynor
  • René St-Arnaud
  • Glenville Jones
PMID: 30553931 DOI: 10.1016/j.jsbmb.2018.12.001.

抄録

ビタミンDの排泄形態であるカルシチン酸は、CYP24A1によって触媒される5段階の経路の最終生成物であり、1,25-ジヒドロキシビタミンD（1,25-(OH)D）のC24-水酸化で始まります。25-ヒドロキシビタミンD（25-OH-D）の異化反応は、類似のステップを経てカルキオン酸に至りますが、このC23切り捨てられた酸は循環では報告されていません。最近、24,25-ジヒドロキシビタミンD（24,25-(OH)D）は、ラクトシルセラミドを産生するエフェクター分子FAM57B2を介して作用し、最適な骨折治癒に重要な因子であることが示されました。24,25-(OH)Dの投与により、24,25-(OH)Dを欠損したCyp24a1マウスの骨折修復が正常に回復することが明らかになった。我々は、24,25-(OH)Dを投与したマウスとビヒクルマウスを用いて、LC-MS/MS法を用いて生体内でのD代謝物の多段階代謝を研究した。ビヒクル処理したCyp24a1マウスは、血清24,25-(OH)D(7ng/mL)と25-OH-D-26,23-ラクトン(4ng/mL)の正常レベルを有していた。また、24-オキソ-25-OH-D（3ng/mL）及び24-オキソ-23,25-(OH)D（0.4ng/mL）も検出されたが、これらはビヒクル処理したCyp24a1マウスでは検出されなかった。24,25-(OH)Dを投与したCyp24a1マウスでは、24,25-(OH)Dは200ng/mLまで上昇したが、25-OH-D-26,23-ラクトンはビヒクル処理したCyp24a1マウスに比べて変化しなかった。24,25-(OH)Dで処理したCyp24a1マウスでは、0.030ng/mLまで上昇した。24,25-(OH)Dを投与したCyp24a1マウスでは、24,25-(OH)D投与による異化作用の欠如により、血清24,25-(OH)Dはさらに830ng/mLまで上昇した。血清1,25-(OH)D濃度は、24,25-(OH)D処理したCyp24a1マウスとCyp24a1マウスで抑制された。Cyp24a1マウスに24,25-(OH)Dを投与すると、循環中の1,24,25-(OH)Dは73pg/mLから106pg/mLに上昇した。ビヒクル処理したCyp24a1マウスでは検出されなかったが、1,24,25-(OH)Dは24,25-(OH)D処理したヌルマウスでは153pg/mLまで予想外に上昇し、1-ヒドロキシル化を介して24,25-(OH)Dが1,24,25-(OH)Dに変換されたことを示唆している。以上のことから、この代謝物の外来投与による 24,25-(OH)D 異化の増幅は、カルキオイ酸を含む下流の C24 酸化経路産物の in vivo での検出を可能にし、CYP24A1 の変異によって引き起こされるハイパービタミン D や特発性乳児高カルシウム血症を含む病理学的状態で発生する可能性のあるビタミン D 代謝の代替経路を研究するためのプラットフォームを提供します。

Calcitroic acid, the excretory form of vitamin D, is the terminal product of a 5-step pathway catalyzed by CYP24A1, commencing with C24-hydroxylation of 1,25-dihydroxyvitamin D (1,25-(OH)D). Catabolism of 25-hydroxyvitamin D (25-OH-D) proceeds via analogous steps culminating in calcioic acid; however this C23-truncated acid has not been reported in the circulation. It has recently been shown that 24,25-dihydroxyvitamin D (24,25-(OH)D) is an important factor in optimal bone fracture healing acting via an effector molecule FAM57B2 to produce lactosylceramide. Administration of 24,25-(OH)D was found to restore normal fracture repair in Cyp24a1 mice devoid of 24,25-(OH)D. We set out to study the multi-step catabolism of D metabolites in vivo using LC-MS/MS methods in vehicle or 24,25-(OH)D-treated mice. Vehicle-treated Cyp24a1 mice possessed normal levels of serum 24,25-(OH)D (7 ng/mL) and 25-OH-D-26,23-lactone (4 ng/mL). We also detected 24-oxo-25-OH-D (3 ng/mL) and 24-oxo-23,25-(OH)D (0.4 ng/mL); which were not detectable in vehicle-treated Cyp24a1 mice. In 24,25-(OH)D-treated Cyp24a1 mice, serum 24,25-(OH)D rose to 200 ng/mL while 25-OH-D-26,23-lactone remained unchanged in comparison to vehicle-treated Cyp24a1 mice Concentration of serum 24-oxo-25-OH-D and 24-oxo-23,25-(OH)D rose by 10-fold, when Cyp24a1 mice were treated with 24,25-(OH)D Calcioic acid was increased to 0.030 ng/mL for 24,25-(OH)D-treated Cyp24a1 mice. In 24,25-(OH)D-treated Cyp24a1 mice, serum 24,25-(OH)D rose further to a striking 830 ng/mL due to lack of catabolism of the 24,25-(OH)D dose. Serum 1,25-(OH)D levels were suppressed in 24,25-(OH)D-treated Cyp24a1 and Cyp24a1 mice. Circulating 1,24,25-(OH)D rose from 73 pg/mL to 106 pg/mL when Cyp24a1 mice were treated with 24,25-(OH)D. While undetectable in vehicle-treated Cyp24a1 mice, 1,24,25-(OH)D rose unexpectedly to 153 pg/mL in 24,25-(OH)D-treated nulls suggesting conversion of 24,25-(OH)D to 1,24,25-(OH)D via 1-hydroxylation. Taken together, amplification of 24,25-(OH)D catabolism by exogenous doses of this metabolite have enabled detection of downstream C24-oxidation pathway products in vivo, including calcioic acid; and provides a platform for studying alternative routes of vitamin D metabolism that may occur in pathological states including hypervitaminosis D and idiopathic infantile hypercalcemia caused by mutations of CYP24A1.

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