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α-シヌクレイン神経毒性のリピドミクス解析によりステアロイルCoAデサチュラーゼをパーキンソン治療の標的として同定
Lipidomic Analysis of α-Synuclein Neurotoxicity Identifies Stearoyl CoA Desaturase as a Target for Parkinson Treatment.
PMID: 30527540 PMCID: PMC6408259. DOI: 10.1016/j.molcel.2018.11.028.
抄録
パーキンソン病（PD）では、αシヌクレイン（αS）が高脂質量臓器である脳に病的な影響を与えています。本研究では、αSや脂質・脂肪酸のホメオスタシスの変化がどのように影響しているのかを調べた。ヒトαS発現酵母の脂質プロファイリングにより、オレイン酸（OA, 18:1）、ジグリセリドおよびトリグリセリドの増加が明らかになった。これらの知見は、αSの恒常性障害のげっ歯類およびヒト神経細胞モデル（過剰発現；患者由来の三倍体化またはE46K変異；E46Kマウス）で再現された。脂質液滴形成の防止またはOAの増強は、αS酵母の毒性を増加させた；OA生成酵素であるステアロイル-CoA-デサチュラーゼ(SCD)の抑制は保護的であった。遺伝的または薬理学的なSCD阻害は、αS過剰発現ラット神経細胞における毒性を改善した。C.elegansモデルでは、SCDをノックアウトすることでαSによるドーパミン作動性の変性が抑制された。一方、OAがαSのホメオスタシスに及ぼす悪影響も観察された。ヒト神経細胞では、過剰なOAがαS包接形成を引き起こしたが、SCD阻害によりこれが逆転した。このように、一価不飽和脂肪酸の代謝はαS誘発性神経毒性に極めて重要であり、SCDを阻害することは新しいPD治療のアプローチとなる。
In Parkinson's disease (PD), α-synuclein (αS) pathologically impacts the brain, a highly lipid-rich organ. We investigated how alterations in αS or lipid/fatty acid homeostasis affect each other. Lipidomic profiling of human αS-expressing yeast revealed increases in oleic acid (OA, 18:1), diglycerides, and triglycerides. These findings were recapitulated in rodent and human neuronal models of αS dyshomeostasis (overexpression; patient-derived triplication or E46K mutation; E46K mice). Preventing lipid droplet formation or augmenting OA increased αS yeast toxicity; suppressing the OA-generating enzyme stearoyl-CoA-desaturase (SCD) was protective. Genetic or pharmacological SCD inhibition ameliorated toxicity in αS-overexpressing rat neurons. In a C. elegans model, SCD knockout prevented αS-induced dopaminergic degeneration. Conversely, we observed detrimental effects of OA on αS homeostasis: in human neural cells, excess OA caused αS inclusion formation, which was reversed by SCD inhibition. Thus, monounsaturated fatty acid metabolism is pivotal for αS-induced neurotoxicity, and inhibiting SCD represents a novel PD therapeutic approach.
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