アシクロビルはJurkat白血病細胞において細胞周期の乱れとアポトーシスを誘導し、化学療法薬の細胞毒性を増強する

Acyclovir induces cell cycle perturbation and apoptosis in Jurkat leukemia cells, and enhances chemotherapeutic drug cytotoxicity.

抄録

目的と方法:

多くの抗ウイルス剤ががんにおいて直接的な細胞傷害活性を示すことが報告されており、さまざまな機序で抗増殖作用やアポトーシス促進作用を示す。本研究では、抗ウイルス薬アシクロビル（ACV）の白血病細胞に対する細胞毒性作用を考慮し、Jurkat、U937、K562というまだ未解明の3つの細胞株への薬剤投与による細胞周期の乱れとアポトーシス誘導を調べた。同時に、シスプラチン（CDDP）と5-フルオロウラシル（5-FU）をACVと併用した場合の細胞毒性を評価し、抗ウイルス剤がこれらの化学療法薬に対するがん細胞の感受性を高めるかどうかを検討した。

AIMS AND METHODS: Many antiviral agents have been reported to present direct cytotoxic activity in cancer, showing antiproliferative and proapoptotic effects through different mechanisms. In the present study, we took into account the cytotoxic action of the antiviral drug acyclovir (ACV) on leukemia cells, by investigating cell cycle perturbations and apoptosis induction upon drug administration to three still unexplored cell lines, namely Jurkat, U937, and K562. At the same time, the cytotoxicity of cisplatin (CDDP) and 5‑fluorouracil (5‑FU) in combination with ACV was assessed, thus to evaluate if the antiviral agent could enhance cancer cell sensitivity to these chemotherapeutic drugs.

所見と意義:

その結果、ACVの細胞傷害作用はJurkat細胞（急性T細胞白血病）で最大であり、薬剤暴露後の細胞生存率は用量および時間に依存して低下した。細胞周期のフローサイトメトリー解析では、ACV投与によりS期の遅延／ブロックとサブG1ピークの増加が認められ、アポトーシスによる細胞死が示唆された。カスパーゼ3の活性化と核DNA断片化の存在は、ACV処理細胞におけるアポトーシスの誘導を確認した。興味深いことに、Jurkat細胞をACVで72時間または7日間前処理すると、CDDPと5-FUの細胞毒性が増加し、これらの抗がん剤に対する白血病細胞の感受性が高まることが示唆された。

FINDINGS AND SIGNIFICANCE: Our results showed that ACV cytotoxic action was maximum in Jurkat cells (acute T cell leukemia), which showed a dose- and time-dependent reduction of cell viability after drug exposure. The flow cytometric analysis of cell cycle revealed a delay/block in S phase and an increase of the sub-G1 peak upon ACV administration, thereby indicating apoptotic cell death. The activation of caspase-3 and the presence of nuclear DNA fragmentation confirmed the induction of apoptosis in ACV-treated cells. Interestingly, the pre-treatment of Jurkat cells with ACV for 72 h or 7 days increased CDDP and 5-FU cytotoxicity, suggesting enhanced leukemia cell sensitivity to these anticancer drugs.