メトトレキサート誘発性腎毒性に対するベルベリンの保護効果における Keap1/Nrf2、PMAPK/NF-κB および Bax/Bcl2/caspase-3 シグナル伝達経路の影響

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Biomed. Pharmacother..2019 Jan;109:47-56. S0753-3322(18)37048-3. doi: 10.1016/j.biopha.2018.10.088.Epub 2018-11-02.

メトトレキサート誘発性腎毒性に対するベルベリンの保護効果における Keap1/Nrf2、PMAPK/NF-κB および Bax/Bcl2/caspase-3 シグナル伝達経路の影響

The impact of Keap1/Nrf2, PMAPK/NF-κB and Bax/Bcl2/caspase-3 signaling pathways in the protective effects of berberine against methotrexate-induced nephrotoxicity.

Emad H M Hassanein
Abdel-Gawad S Shalkami
Marwa M Khalaf
Wafaa R Mohamed
Ramadan A M Hemeida

PMID: 30396091 DOI: 10.1016/j.biopha.2018.10.088.

抄録

ベルベリン（BBR）は、イソキノリン系アルカロイドに属する植物由来の天然化合物です。メトトレキサート（MTX）は抗メタボローム剤であり、各種腫瘍や自己免疫疾患に広く使用されています。MTXは腎中毒を伴うため，臨床での使用は著しく制限されていた。本研究では、MTX 腎毒性に対する BBR の有効性を検討するとともに、Keap1/Nrf2、NF-κB/PMAPK、Bax/Bcl2/caspase-3 パスウェイを検討することで、その根底にある分子機構を探究することを目的とした。成体雄ラットを対照群、BBR群、MTX群、MTX+BBR群の4群に割り付けた。その結果、BBRはMTX投与群と比較して、クレアチニン、尿素、尿酸、腎臓/体重比を効果的に減少させ、アルブミンの血清値と最終体重を有意に増加させた。さらに、Keap1、PMAPK、NF-κB 遺伝子のダウンレギュレーション、Nrf2 遺伝子の顕著なアップレギュレーションが観察されました。さらに、BBRはBaxおよびカスパーゼ-3タンパク質の発現をネガティブに制御し、Bcl2タンパク質の発現を増加させた。また、BBRはGSH含量とSOD活性を回復させ、TBARSとNO含量を減少させた。生化学的所見は、腎組織の病理組織学的変化の緩和を確認し、顕著に支持された。さらに、ヒト癌細胞株を用いたin vitroでは、BBRによりMTXの細胞毒性が顕著に増強されていた。結論として，今回の知見は，BBRとMTXの併用投与が，MTXによる腎障害を軽減するための合理的な治療戦略である可能性を示唆している。

Berberine (BBR) is a natural compound of plant origin belonging to isoquinoline type of alkaloid. Methotrexate (MTX) is an anti-metabolite used widely for a variety of tumors and autoimmune conditions. Clinical uses of MTX were severely limited by its concomitant renal intoxication. The current study was designed to investigate the efficacy of BBR against MTX-induced nephrotoxicity and for exploring the underlying molecular mechanisms through examining the Keap1/Nrf2, NF-κB/PMAPK and Bax/Bcl2/caspase-3 pathways. Adults male rats were assigned to 4 groups: control, BBR, MTX and MTX + BBR. As compared to MTX-treated group, BBR effectively reduced the serum levels of creatinine, urea, uric acid and kidney/body weight ratio with a remarkable increase in serum level of albumin and the final body weight. Moreover, down-regulation of Keap1, PMAPK and NF-κB genes along with marked up-regulation of Nrf2 gene were observed. In addition, BBR negatively regulated both Bax and caspase-3 proteins expression along with increased expression of the Bcl2 protein. Also, BBR restored GSH content and SOD activity while it decreased both TBARS and NO contents. Biochemical findings confirmed and markedly supported by alleviation of histopathological changes in kidney tissues. Furthermore, MTX cytotoxic activity was markedly enhanced by BBR in vitro using some human cancer cell lines. In conclusion, the current findings indicated that co-administration of BBR with MTX may be a reasonable therapeutic strategy for attenuation of MTX -induced renal damage.