筋緊張性ジストロフィー。多系統疾患の標的治療

Myotonic Dystrophies: Targeting Therapies for Multisystem Disease.

• Samantha LoRusso
• Benjamin Weiner
• W David Arnold

抄録

筋緊張性ジストロフィーは常染色体優性筋ジストロフィーであり、筋力低下、萎縮、筋緊張を伴うだけでなく、多系統に関与していることも明らかになっている。1型はDMPK遺伝子のCTGリピート拡大に起因し、2型はCNBP遺伝子のCCTGリピート拡大に起因する。1型は、遠位肢、頸部屈筋、および大腿骨脱力症と関連し、先天的なものから非常に晩期のものまで、さまざまな症状や徴候を伴うさまざまな表現型のサブタイプがある。古典的に記述されている成人発症型が最も一般的である。対照的に、筋緊張性ジストロフィー2型は成人発症または遅発型であり、近位優勢筋力低下を有し、一般に重度の多系統への関与は少ない。どちらのタイプの筋緊張性ジストロフィーにおいても、最も特徴的な疾患メカニズムは、RNAの毒性による機能亢進であり、その間にRNAリピートが核の病巣を形成し、その結果、RNA結合タンパク質の固定化が起こり、したがって、プレメッセンジャーRNAのスプライシングが異常になる。現在のところ、疾患を改善する治療法はないが、白内障、心臓伝導異常、疲労、中枢神経機能障害、呼吸脱力、嚥下障害、内分泌機能障害などの筋障害やその他の全身障害の影響を軽減するために、臨床サーベイランス、予防策、支持療法が用いられている。1型および2型筋緊張性ジストロフィーの病因をDNA、RNA、または下流の標的レベルで標的とするためのゲノム編集、低分子治療法、およびアンチセンスオリゴヌクレオチドベースの治療法を含む多くの潜在的な戦略を特定するために、エキサイティングな前臨床研究が進められてきた。

Myotonic dystrophy is an autosomal dominant muscular dystrophy not only associated with muscle weakness, atrophy, and myotonia but also prominent multisystem involvement. There are 2 similar, but distinct, forms of myotonic dystrophy; type 1 is caused by a CTG repeat expansion in the DMPK gene, and type 2 is caused by a CCTG repeat expansion in the CNBP gene. Type 1 is associated with distal limb, neck flexor, and bulbar weakness and results in different phenotypic subtypes with variable onset from congenital to very late-onset as well as variable signs and symptoms. The classically described adult-onset form is the most common. In contrast, myotonic dystrophy type 2 is adult-onset or late-onset, has proximal predominant muscle weakness, and generally has less severe multisystem involvement. In both forms of myotonic dystrophy, the best characterized disease mechanism is a RNA toxic gain-of-function during which RNA repeats form nuclear foci resulting in sequestration of RNA-binding proteins and, therefore, dysregulated splicing of premessenger RNA. There are currently no disease-modifying therapies, but clinical surveillance, preventative measures, and supportive treatments are used to reduce the impact of muscular impairment and other systemic involvement including cataracts, cardiac conduction abnormalities, fatigue, central nervous system dysfunction, respiratory weakness, dysphagia, and endocrine dysfunction. Exciting preclinical progress has been made in identifying a number of potential strategies including genome editing, small molecule therapeutics, and antisense oligonucleotide-based therapies to target the pathogenesis of type 1 and type 2 myotonic dystrophies at the DNA, RNA, or downstream target level.