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血液学的悪性腫瘍患者，高用量化学療法および自己造血幹細胞移植（自己造血幹細胞移植）を受けた患者における補体活性化コレクトインおよび関連セリンプロテアーゼの役割について
The Role of Complement Activating Collectins and Associated Serine Proteases in Patients With Hematological Malignancies, Receiving High-Dose Chemotherapy, and Autologous Hematopoietic Stem Cell Transplantations (Auto-HSCT).
PMID: 30294330 PMCID: PMC6158352. DOI: 10.3389/fimmu.2018.02153.
抄録
高用量条件付け化学療法と自家造血幹細胞移植（自動造血幹細胞移植）を受けている血液悪性腫瘍患者 312 例（多発性骨髄腫 194 例、リンパ腫 118 例）を対象に、前向き研究を実施した。マンノース結合レクチン（MBL）、CL-LKコレクチン、MASP-2の血清中濃度、MBL-MASP-1およびMBL-MASP-2複合体の活性について、多型および遺伝子を調査し、連続測定を行った。血清サンプルは、条件付け化学療法前、造血幹細胞移植前、造血幹細胞移植後に週1回（全体で4～5検体）採取したが、少数の被験者では移植後1～3ヶ月後にも採取した。この結果を健康な対照群267例のデータと比較し、臨床データとの関連性を分析して、がんや化学療法に起因する合併症との関連性を検討した。多発性骨髄腫患者では、対照群と比較してMBL欠乏症関連遺伝子型（LXA/OまたはO/O）の頻度が高いことがわかった。しかし、病院感染や造血後の白血球回復とは関連していなかったが、追跡調査中の最も重篤な感染症と関連しているように思われた。逆説的なことに、MBLの血清レベルが高いことは、発熱の長期化や一部の感染症の危険因子であった。白人において、遺伝子3'-非翻訳領域多型と癌（リンパ腫）との関連が初めて示唆された。入院中に菌血症を経験したリンパ腫患者では、遺伝子+359 A>G変異のヘテロ接合性が比較的高頻度で認められた。骨髄腫患者では、CL-LKの中央値が健常者に比べて高かった。化学療法は血清MBLおよびMASP-2濃度の著明な上昇を誘導し、数週間持続し、1週間以内のCL-LK濃度の低下は比較的軽度であった。骨髄腫およびリンパ腫の化学療法後の感染症に対するMBLの影響については、相反する知見が報告されている。ここでは、造血幹細胞移植前のコンディショニング治療後の好中球減少期間が短い間は、MBL欠乏と感染症との関連を示す証拠は見出されなかった。しかし、追跡調査中にMBLの保護効果の可能性を指摘し、回復後の食細胞との併用で十分な効果が得られるのではないかと疑われた。
We conducted a prospective study of 312 patients (194 with multiple myeloma, 118 with lymphomas) receiving high-dose conditioning chemotherapy and autologous hematopoietic stem cell transplantation (auto-HSCT). Polymorphisms of and genes were investigated and serial measurements of serum concentrations of mannose-binding lectin (MBL), CL-LK collectin and MASP-2 as well as activities of MBL-MASP-1 and MBL-MASP-2 complex were made. Serum samples were taken before conditioning chemotherapy, before HSCT and once weekly after (totally 4-5 samples); in minority of subjects also 1 and/or 3 months post transplantation. The results were compared with data from 267 healthy controls and analyzed in relation to clinical data to explore possible associations with cancer and with chemotherapy-induced medical complications. We found a higher frequency of MBL deficiency-associated genotypes (LXA/O or O/O) among multiple myeloma patients compared with controls. It was however not associated with hospital infections or post-HSCT recovery of leukocytes, but seemed to be associated with the most severe infections during follow-up. Paradoxically, high MBL serum levels were a risk factor for prolonged fever and some infections. The first possible association of gene 3'-untranslated region polymorphism with cancer (lymphoma) in Caucasians was noted. Heterozygosity for gene +359 A>G mutation was relatively frequent in lymphoma patients who experienced bacteremia during hospital stay. The median concentration of CL-LK was higher in myeloma patients compared with healthy subjects. Chemotherapy induced marked increases in serum MBL and MASP-2 concentrations, prolonged for several weeks and relatively slighter decline in CL-LK level within 1 week. Conflicting findings on the influence of MBL on infections following chemotherapy of myeloma and lymphoma have been reported. Here we found no evidence for an association between MBL deficiency and infection during the short period of neutropenia following conditioning treatment before HSCT. However, we noted a possible protective effect of MBL during follow-up, and suspected that to be fully effective when able to act in combination with phagocytic cells after their recovery.