シャルコー・マリー・トゥース神経障害のトレンブラーマウスモデルにおける外因性ピルビン酸の有効性

Efficacy of exogenous pyruvate in Trembler mouse model of Charcot-Marie-Tooth neuropathy.

• Zarife Sahenk
• Mehmet E Yalvac
• Jakkrit Amornvit
• William David Arnold
• Lei Chen
• Kimberly M Shontz
• Sarah Lewis

抄録

序論:

古典的なシャルコー・マリー・トゥース(CMT)神経症は、シュワン細胞の遺伝的欠陥を含む、遠位軸索に影響を与える長さ依存性のプロセスを示している。遠位軸索におけるエネルギー枯渇は、遠位軸索の長さに依存する遠位軸索変性を説明するメカニズムとして提案されてきた。我々は、中間解糖産物であるピルビン酸が神経機能を回復させ、失われたエネルギーを遠位軸索に供給できるのではないかと仮説を立てた。

INTRODUCTION: Classic Charcot-Marie-Tooth (CMT) neuropathies including those with Schwann cell genetic defects exhibit a length-dependent process affecting the distal axon. Energy deprivation in the distal axon has been the proposed mechanism accounting for length-dependent distal axonal degeneration. We hypothesized that pyruvate, an intermediate glycolytic product, could restore nerve function, supplying lost energy to the distal axon.

方法:

この可能性を検証するために、Trembler-J (Tr )マウスの飲料水にピルビン酸を供給し、組織学、電気生理学、および機能的転帰に基づいて有効性を評価した。ピルビン酸の治療成績は、未治療のTrマウス単独またはアデノ随伴ウイルス媒介NT-3遺伝子治療（AAV1.NT-3）/ピルビン酸コンビナトリアルアプローチと比較した。

METHODS: To test this possibility, we supplied pyruvate to the drinking water of the Trembler-J (Tr ) mouse and assessed efficacy based on histology, electrophysiology, and functional outcomes. Pyruvate outcomes were compared with untreated Tr controls alone or adeno-associated virus mediated NT-3 gene therapy (AAV1.NT-3)/pyruvate combinatorial approach.

結果:

ピルビン酸の補給により、坐骨神経の髄鞘線維（MF）密度とミエリン厚が増加した。ピルビン酸とAAV1.tMCK.NT-3遺伝子治療の効果が証明されているピルビン酸を併用することで、ピルビン酸単独群と比較して複合筋活動電位の振幅と神経伝導速度が改善された。エンドポイントの運動性能は、ピルビン酸と組み合わせ療法の両方のコホートで、未治療のTr対照群よりも優れていた。片側坐骨神経破砕のパラダイムにおいて、ピルビン酸の補給は再生神経と反対側の未破砕神経の両方でミエリンベースの転帰を改善した。

RESULTS: Pyruvate supplementation resulted increased myelinated fiber (MF) densities and myelin thickness in sciatic nerves. Combining pyruvate with proven efficacy from AAV1.tMCK.NT-3 gene therapy provided additional benefits showing improved compound muscle action potential amplitudes and nerve conduction velocities compared to pyruvate alone cohort. The end point motor performance of both the pyruvate and the combinatorial therapy cohorts was better than untreated Tr controls. In a unilateral sciatic nerve crush paradigm, pyruvate supplementation improved myelin-based outcomes in both regenerating and the contralateral uncrushed nerves.

結論:

このプルーフオブプリンシプル研究は、Trにおける外因性ピルビン酸単独または補助療法としてのピルビン酸が臨床的に意味を持つ可能性があり、既知の治療法のないCMT神経障害の候補治療法であることを示している。

CONCLUSIONS: This proof of principle study demonstrates that exogenous pyruvate alone or as adjunct therapy in Tr may have clinical implications and is a candidate therapy for CMT neuropathies without known treatment.

© 2018 The Authors. Brain and Behavior published by Wiley Periodicals, Inc.