イピリムマブ＋ニボルマブ1回投与後の致死的な腸管神経叢神経障害：症例報告

Fatal enteric plexus neuropathy after one dose of ipilimumab plus nivolumab: a case report.

• Jacob Appelbaum
• David Wells
• Joseph B Hiatt
• Gideon Steinbach
• F Marc Stewart
• Hannah Thomas
• Paul Nghiem
• Raj P Kapur
• John A Thompson
• Shailender Bhatia

抄録

背景:

免疫チェックポイント阻害薬（ICI）は、いくつかのがんに対して選択される治療法であり、臨床的には顕著な有益性があるが、重篤な免疫関連有害事象（irAE）を引き起こす可能性もある。まれな重篤な免疫関連有害事象の管理は、その自然史や病態のメカニズムが不完全であるために困難である。我々は、メルケル細胞癌（MCC）の治療において、ipilimumabとnivolumabを単回投与したところ、腸管神経叢神経障害により急性発症した致死的な消化管（GI）運動性低下症の1例を報告する。

BACKGROUND: Immune checkpoint inhibitors (ICIs) are the treatment of choice for several cancers and can be associated with remarkable clinical benefit, but can also cause serious immune-related adverse events (irAEs). Management of rare and severe irAEs is challenged by an incomplete knowledge of their natural history and pathogenetic mechanisms. We report a case of fatal acute-onset gastro-intestinal (GI) hypomotility from myenteric plexus neuropathy following a single dose of ipilimumab plus nivolumab given for treatment of Merkel cell carcinoma (MCC).

ケースプレゼンテーション:

複数臓器（肝臓、骨、播種性後腹膜リンパ節症）を含む再発性転移性MCCの66歳男性が、ニボルマブ（3mg/kg）と低用量イピリムマブ（1mg/kg）の免疫チェックポイント阻害薬併用療法を単剤で投与されてから7日後に重篤な咽頭嚥下障害とイレウスを発症した。嚥下試験では、口腔咽頭機能障害と誤嚥が認められた。画像検査ではびまん性腸管麻痺と一致していた。広範囲にわたる検査では、これらの症状の明らかな原因は明らかにされず、腸管神経叢症が疑われた。経験的な免疫抑制療法が緊急に開始された。大量のステロイド、タクロリムス、血漿交換療法を含む免疫抑制療法がエスカレートしたが、消化管運動性の改善は見られず、患者は誤嚥を繰り返した。消化管運動性低下の発症から7週間後、患者は腸管穿孔による敗血症で死亡した。剖検では、消化管全体（咽頭から直腸まで）から採取した組織学的標本では、腸管および粘膜下神経叢内のガングリオン細胞がほぼ完全に消失していた。関連する炎症性浸潤は認められず、病気の「燃え尽きた」段階を示唆していた。ガングリオン部位ではC4d補体の沈着が認められ、抗体を介した病因が示唆された。また、メルケル細胞転移が疑われていた部位では、生存可能なメルケル細胞癌は認められなかった。

CASE PRESENTATION: A 66-year-old man with recurrent metastatic MCC involving several organs (liver, bones and disseminated retroperitoneal lymphadenopathy) developed profound pharyngeal dysphagia and ileus that started 7 days after receiving a single administration of combination immune checkpoint blockade consisting of nivolumab (3 mg/kg) and low-dose ipilimumab (1 mg/kg). A swallowing study showed oropharyngeal dysfunction and aspiration. Imaging studies were consistent with diffuse intestinal paresis. An extensive work-up did not reveal obvious causes of these symptoms, and enteric plexopathy was suspected. Empiric immune suppressive therapy was initiated urgently. Despite an escalating immunosuppressive regimen that included high dose steroids, tacrolimus and therapeutic plasma exchange, no improvement in GI motility was seen and the patient suffered repeated episodes of aspiration. Seven weeks after the onset of GI hypomotility, the patient succumbed to sepsis from intestinal perforations. At autopsy, histologic specimens obtained from the entire GI tract (pharynx to rectum) showed near complete loss of ganglion cells within the myenteric and submucosal plexuses. An associated inflammatory infiltrate was not seen, suggesting a 'burned out' phase of illness. C4d complement deposition was found at the ganglionic sites, suggesting antibody-mediated pathogenesis. Remarkably, at sites of previously suspected Merkel cell metastases, no residual viable Merkel cell carcinoma was identified.

結論:

腸管神経炎による胃腸管麻痺は、ICIの毒性として報告されることはまれである。可逆性の窓は非常に短いため、迅速かつ決定的な介入が必要である。ICIの使用に起因する腸管神経系の微妙な機能的および解剖学的な摂動は、想像以上に一般的である可能性があり、臨床および治験の両方の設定で疑って対処すべきである。

CONCLUSIONS: GI-tract paresis due to myenteric neuritis is a rarely reported toxicity of ICIs. Because the window of reversibility is likely to be very brief, quick and decisive interventions are warranted. Subtle functional and anatomic perturbations of the myenteric nervous system from the use of ICIs may be more prevalent than realized and should be suspected and addressed in both clinical and investigational settings.