抗糖尿病薬リラグルチドは、SH-SY5Y細胞における殺虫剤ミパフォックスの非コリン作動性神経毒性を最小化する

The Antidiabetic Drug Liraglutide Minimizes the Non-Cholinergic Neurotoxicity of the Pesticide Mipafox in SH-SY5Y Cells.

• Laís Silva Fernandes
• Neife Aparecida G Dos Santos
• Guilherme Luz Emerick
• Antonio Cardozo Dos Santos

抄録

有機リン（OPs）化合物は、農業、工業、家庭で広く使用されており、それらによって誘発される神経毒性がいまだに懸念されている。OPsの主な毒性機構はアセチルコリンエステラーゼ（AChE）の阻害であるが、OPsによって誘発される遅発性神経障害（OPIDN）は、軸索変性をもたらすNTE活性（ニューロパシーターゲットエステラーゼ）の70％を不可逆的に阻害するなど、他の機構が関与している。リラグチドは、糖尿病治療薬として臨床的に使用されている長期持続型のGLP-1アナログです。リラグチドの神経栄養作用および神経保護作用は、in vitroおよび神経変性疾患の実験モデルにおいて実証されています。また、OPIDNと同様に、神経変性疾患においても軸索変性が関与している。そこで、本研究では、ミパフォックスを神経障害薬（NTE活性の70％を阻害・加齢させることが可能な濃度）として用い、両エステルラーゼを発現するSH-SY5Y神経芽腫細胞を用いた神経細胞モデルを用いて、リラグルチドのOPの神経毒性に対する保護能を検討した。リラグチドは、炎症性サイトカインであるインターロイキン1βとカスパーゼ3の活性を低下させるだけでなく、神経発生、グルコースの取り込み、細胞骨格タンパク質のレベル、シナプス可塑性調節因子のレベルを増加させることで、ミパフォックスの神経毒性から細胞を保護した。本研究は、リラグルチドがOPsの遅延型非コリン作動性神経毒性に対して有益な効果を誘導する可能性を示唆した初めての研究です。

Organophosphorus (OPs) compounds have been widely used in agriculture, industry, and household, and the neurotoxicity induced by them is still a cause of concern. The main toxic mechanism of OPs is the inhibition of acetylcholinesterase (AChE); however, the delayed neuropathy induced by OPs (OPIDN) is mediated by other mechanisms such as the irreversible inhibition of 70% of NTE activity (neuropathy target esterase) that leads to axonal degeneration. Liraglutide is a long-lasting GLP-1 analog clinically used as antidiabetic. Its neurotrophic and neuroprotective effects have been demonstrated in vitro and in experimental models of neurodegenerative diseases. As in OPIDN, axonal degeneration also plays a role in neurodegenerative diseases. Therefore, this study investigated the protective potential of liraglutide against the neurotoxicity of OPs by using mipafox as a neuropathic agent (at a concentration able to inhibit and age 70% of NTE activity) and a neuronal model with SH-SY5Y neuroblastoma cells, which express both esterases. Liraglutide protected cells against the neurotoxicity of mipafox by increasing neuritogenesis, the uptake of glucose, the levels of cytoskeleton proteins, and synaptic-plasticity modulators, besides decreasing the pro-inflammatory cytokine interleukin 1β and caspase-3 activity. This is the first study to suggest that liraglutide might induce beneficial effects against the delayed, non-cholinergic neurotoxicity of OPs.