ジクロロ酢酸（DCA）はSIRT2阻害剤SirtinolやAGK2と相乗効果を発揮し、非小細胞肺がんにおける抗腫瘍効果を高める

Dichloroacetic acid (DCA) synergizes with the SIRT2 inhibitor Sirtinol and AGK2 to enhance anti-tumor efficacy in non-small cell lung cancer.

• Wenjing Ma
• Xiaoping Zhao
• Kaiying Wang
• Jianjun Liu
• Gang Huang

抄録

併用化学療法は、抗がん活性を高め、薬剤耐性を克服し、無病生存期間と全生存期間を改善するための有望なアプローチである。本研究では、ジクロロ酢酸ナトリウム（DCA）とSIRT2阻害剤であるSirtinolおよびAGK2との併用による抗腫瘍活性を検討した。DCAとSirtinolを併用することで、A549およびH1299 NSCLC細胞のin vitroおよびマウスA549異種移植モデルにおいて、相乗的な治療効果が得られることを見出した。グルコース消費量の減少、乳酸産生量の減少、OCRの増加、ピルビン酸脱水素酵素α1(PDHA1)へのコータゲティングを介した活性酸素生成の増加など、酸化的リン酸化(OXPHOS)の相乗的な増強が観察された。機械的には、AGK2とSirtinolはPDHA1のリジンアセチル化を増加させ、セリンリン酸化を減少させることが明らかになった。また、単剤治療と比較して、AMPKα-ROSのフィードフォワードループが顕著に活性化されていた。これらの結果は、DCAとSIRT2阻害剤の併用が、がん細胞を効果的に死滅させるための有望な治療戦略になる可能性を示している。

Combination chemotherapy is a potentially promising approach to enhance anticancer activity, overcome drug resistance, and improve disease-free and overall survival. The current study investigates the antitumor activity of sodium dichloroacetic acid (DCA) in combination with SIRT2 inhibitor Sirtinol and AGK2. We found that combining DCA with Sirtinol produced a synergistic therapeutic benefit in A549 and H1299 NSCLC cells in vitro and in a mouse A549 xenograft model. Synergistic potentiation of oxidative phosphorylation (OXPHOS) was observed, including decreased glucose consumption, decreased lactate production, increased OCR and increased ROS generation, possibly via co-targeting pyruvate dehydrogenase alpha 1(PDHA1). Mechanically, AGK2 and Sirtinol were found to increase the lysine-acetylation and decrease the serine-phosphorylation of PDHA1, which enabled the two inhibitors to synergize with DCA to further activate PDHA1. Besides, a AMPKα-ROS feed-forward loop was notably activated after the combined treatments compared with mono-therapy. Our results indicate that the combination of DCA and SIRT2 inhibitor may provide a promising therapeutic strategy to effectively kill cancer cells.