酵素５αリダクターゼ１の阻害剤としてのステロイド４および誘導体４ａ〜４ｆの活性

Activity of steroid 4 and derivatives 4a-4f as inhibitors of the enzyme 5α-reductase 1.

• Yazmín Arellano
• Eugene Bratoeff
• Yvonne Heuze
• Marisol Bravo
• Juan Soriano
• Marisa Cabeza

抄録

前立腺転移性骨腫瘍の成長はアンドロゲンに依存しており、その臓器で産生される遊走性の悪性細胞から腫瘍形成が始まることが知られています。これらの細胞は、2型5αリダクターゼよりも1型5αリダクターゼ（5α-R1）の方が大きい活性を示します。どちらのアイソザイムもテストステロン（T）を標的組織内でより活性の高いアンドロゲンであるジヒドロテストステロン（DHT）に変換します。したがって、この疾患の予後を潜在的に改善するために、本研究では、17-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-16-フォルミランドロスタ-5,16-ジエン-3βの7つの誘導体-安息香酸エチル(4a-f)と17-(1H-ベンズイミダゾール-1-イル)-3-ヒドロキシ-16-フォルミランドロスト-5,16-ジエン(4)の7つの誘導体を合成し、特徴付けし、タイプ1の5αリダクターゼ(5αR1)の阻害剤として同定した。これらの誘導体は、血漿中半減期が改善されるという利点を有している。これらの化合物の5α-R1アイソザイムに対する阻害活性は、化合物4,4a-fの存在下または非存在下でのTのDHTへの変換によって決定された。さらに、性腺摘出ハムスターにT及び/又は4,4a-fを投与し、ハムスター脇腹臓器の直径及び前立腺小胞及び精液小胞の重量に及ぼす影響を評価するin vivo実験を行った。その結果、化合物４、４ｂ、４ｃは酵素５α-Ｒ１のインビトロ阻害剤として機能することが示され、薬理学的実験の結果、４及びその誘導体４ａ-ｆは、観察中に有意な毒性を示すことなく、処理したハムスターの脇腹腺の直径、前立腺の重量及び精液小胞の重量を減少させることが示された。注目すべきは、化合物4が、すべての場合において、一連のエステル4a-fの加水分解の製品であるという事実であり、したがって、それらは活性形態4の前駆体（プロドラッグ）として機能することができます。

It is known that the growth of prostate metastatic bone tumor depends on androgens, and tumor formation can start from migratory malignant cells produced in that organ. These cells exhibit grater type 1 5α-reductase (5α-R1) activity than type 2 5α-reductase. Noteworthy, both isozymes convert testosterone (T) to the more active androgen dihydrotestosterone (DHT) in the target tissues. Thus, in order to potentially improve the prognosis of this disease, in this work, seven derivatives of 17-(1H-benzimidazol-1-yl)-16-formillandrosta-5,16-dien-3β-yl benzoate (4a-f) and 17-(1H-benzimidazol-1-yl)-3-hydroxy-16-formylandrost-5,16-diene (4) were synthesized, characterized and identified as inhibitors of type 1 5α-reductase (5αR1). These derivatives having the advantage of improved plasma half-life. The inhibitory activity of the compounds towards 5α-R1 isoenzyme was determined by conversion of T into DHT in the presence or absence of compounds 4, 4a-f. Further, in vivo experiments were also carried out, treating gonadectomized hamsters with T and/or 4, 4a-f and evaluating their effect on the diameter of hamster flank organs and on the weight of the prostatic and seminal vesicles. Results indicated that compounds 4, 4b, 4c, served as in vitro inhibitors of the enzyme 5α-R1 and pharmacological experiments showed that 4 and derivatives 4a-f decreased the diameter of the flank glands, the weight of the prostate and seminal vesicles of treated hamsters without any appreciable toxicity during observation. Noteworthy the fact that compound 4 is the product, in all cases, of the hydrolysis of the series of esters 4a-f, thus they can serve as precursors (prodrugs) of the active form 4.

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