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低密度リポ蛋白コレステロール低下を予測する間接反応モデルを用いた健康なボランティアまたは高コレステロール血症患者におけるアリロクマブの母集団薬物動態/薬力学的解析。生物学的製剤許可申請のためのサポート。第二部
Population Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Analysis of Alirocumab in Healthy Volunteers or Hypercholesterolemic Subjects Using an Indirect Response Model to Predict Low-Density Lipoprotein Cholesterol Lowering: Support for a Biologics License Application Submission: Part II.
PMID: 29725997 PMCID: PMC6325983. DOI: 10.1007/s40262-018-0670-5.
抄録
背景:
アリロクマブは、プロテインコンバージョンターゼ・サブチリシン/ケキシン9型（PCSK9）に対するヒトモノクローナル抗体であり、低密度リポタンパク質コレステロール値を有意に低下させる。
BACKGROUND: Alirocumab, a human monoclonal antibody against proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9), significantly lowers low-density lipoprotein cholesterol levels.
目的:
本解析は、13の第I/II/III相臨床試験から得られたプールデータに基づいて、アリロクマブの集団薬物動態/薬力学モデルを開発し、その妥当性を確認することを目的としています。
OBJECTIVE: This analysis aimed to develop and qualify a population pharmacokinetic/pharmacodynamic model for alirocumab based on pooled data obtained from 13 phase I/II/III clinical trials.
方法:
2799人（1万4346人の低密度リポ蛋白コレステロール値）のデータセットから、本シリーズの第1部で紹介した集団薬物動態モデルの個々の薬物動態パラメータを、アリロクマブ濃度を推定するために使用した。次に、第二段階として、低密度リポ蛋白コレステロールの除去が増加するパラメータ化されたヒル係数を用いた間接応答モデルを用いて、現在の母集団薬物動態/薬力学モデルを開発し、アリロクマブ濃度と低密度リポ蛋白コレステロール値との関連付けを行った。
METHODS: From a dataset of 2799 individuals (14,346 low-density lipoprotein-cholesterol values), individual pharmacokinetic parameters from the population pharmacokinetic model presented in Part I of this series were used to estimate alirocumab concentrations. As a second step, we then developed the current population pharmacokinetic/pharmacodynamic model using an indirect response model with a Hill coefficient, parameterized with increasing low-density lipoprotein cholesterol elimination, to relate alirocumab concentrations to low-density lipoprotein cholesterol values.
結果:
集団薬物動態／薬力学モデルにより、対象集団におけるアリロクマブの薬物動態／薬力学的特性を特徴づけ、個々の低密度リポ蛋白コレステロール値および導出された薬力学的パラメータ（ベースラインからの低密度リポ蛋白コレステロール値の最大減少量、ベースラインの低密度リポ蛋白コレステロール値と次回アリロクマブ投与前の値との差）を推定することができた。有意なパラメータと共変量の関係はモデルに保持され、合計10の共変量（性別、年齢、体重、自由ベースラインPCSK9、総時間変動PCSK9、スタチン併用、総ベースラインPCSK9、高用量スタチンの併用、病状）が最終的な母集団薬物動態／薬力学モデルに含まれており、被験者間の変動を説明した。それにもかかわらず、モデルに含まれる共変量の多さは、モデル由来の薬力学的パラメータに臨床的に意味のある影響を与えなかった。
RESULTS: The population pharmacokinetic/pharmacodynamic model allowed the characterization of the pharmacokinetic/pharmacodynamic properties of alirocumab in the target population and estimation of individual low-density lipoprotein cholesterol levels and derived pharmacodynamic parameters (the maximum decrease in low-density lipoprotein cholesterol values from baseline and the difference between baseline low-density lipoprotein cholesterol and the pre-dose value before the next alirocumab dose). Significant parameter-covariate relationships were retained in the model, with a total of ten covariates (sex, age, weight, free baseline PCSK9, total time-varying PCSK9, concomitant statin administration, total baseline PCSK9, co-administration of high-dose statins, disease status) included in the final population pharmacokinetic/pharmacodynamic model to explain between-subject variability. Nevertheless, the high number of covariates included in the model did not have a clinically meaningful impact on model-derived pharmacodynamic parameters.
結論:
このモデルにより、標的集団におけるアリロクマブの集団薬物動態学的/薬力学的特性の特徴を明らかにし、個々の低密度リポ蛋白コレステロール値を推定することに成功した。
CONCLUSIONS: This model successfully allowed the characterization of the population pharmacokinetic/pharmacodynamic properties of alirocumab in its target population and the estimation of individual low-density lipoprotein cholesterol levels.