エファビレンツとルメファントリンの相互作用に対するCYP2B6多型の影響。小児抗マラリア薬治療への示唆

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Eur J Pharm Sci.2018 Jul;119:90-101. S0928-0987(18)30169-6. doi: 10.1016/j.ejps.2018.04.012.Epub 2018-04-07.

エファビレンツとルメファントリンの相互作用に対するCYP2B6多型の影響。小児抗マラリア薬治療への示唆

The impact of CYP2B6 polymorphisms on the interactions of efavirenz with lumefantrine: Implications for paediatric antimalarial therapy.

Zaril Zakaria
Raj K S Badhan

PMID: 29635009 DOI: 10.1016/j.ejps.2018.04.012.

抄録

ルメファントリンはサハラ以南のアフリカの小児に広く使用されている抗マラリア薬であり、主にCYP3A4によって代謝される。CYP2B6によって代謝されCYP3A4の誘導剤である抗レトロウイルス剤エファビレンツとルメファントリンの併用は、ルメファントリンの失敗のリスクを高め、HIV感染児の再感染率を高める結果となりうる。このことは、CYP2B6が多型であることにより、多型の被験者ではエファビレンツ血漿中濃度が2～3倍高くなり、エファビレンツとルメファントリンの薬物-薬物相互作用（DDI）の可能性が高まることから、さらに混乱をきたしている。本研究では，CYP2B6の多型性を考慮したアフリカの小児集団において，エファビレンツを介したDDIがルメファントリンの薬物動態に及ぼす影響を予測できる集団ベースのPBPKモデルを開発した。有効性が確認されたモデルでは、ルメファントリンの目標7日目濃度（C）は、エファビレンツの存在下と非存在下で有意な差が認められ、エファビレンツがこのDDIを開始させる能力を確認した。投与スケジュールを3日間から7日間に変更した結果、年齢帯（0.25～13歳）を超えて*6/*6被験者（28～57％）が目標7日目の濃度を達成し、1～4歳群（3日目：1％、7日目：28％）で最大の増加が認められた。

Lumefantrine is a widely used antimalarial in children in sub-Saharan Africa and is predominantly metabolised by CYP3A4. The concomitant use of lumefantrine with the antiretroviral efavirenz, which is metabolised by CYP2B6 and is an inducer of CYP3A4, increases the risk of lumefantrine failure and can result in an increased recrudescence rate in HIV-infected children. This is further confounded by CYP2B6 being highly polymorphic resulting in a 2-3 fold higher efavirenz plasma concentration in polymorphic subjects, which enhances the potential for an efavirenz-lumefantrine drug-drug interaction (DDI). This study developed a population-based PBPK model capable of predicting the impact of efavirenz-mediated DDIs on lumefantrine pharmacokinetics in African paediatric population groups, which also considered the polymorphic nature of CYP2B6. The validated model demonstrated a significant difference in lumefantrine target day 7 concentrations (C) in the presence and absence of efavirenz and confirmed the capability of efavirenz to initiate this DDI. This was more apparent in the *6/*6 compared to *1/*1 population group and resulted in a significantly lower (P < 0.001) lumefantrine C. A prospective change in dosing schedule from 3-days to 7-days resulted in a greater number of *6/*6 subjects (28-57%) attaining the target C across age bands (0.25-13 years), with the greatest increase evident in the 1-4 year old group (3-day: 1%; 7-day: 28%).