ニューロピリン-1受容体と血小板由来成長因子受容体は、肺胞分離時の中間フィラメントと間葉系細胞の移動を協調的に制御する

Neuropilin-1 and platelet-derived growth factor receptors cooperatively regulate intermediate filaments and mesenchymal cell migration during alveolar septation.

• Stephen E McGowan
• Diann M McCoy

抄録

第二次肺胞隔膜の生成は、主にヒトでは出生後に発生し、マウスでは空気空間の圧力が振動して機械的ストレスが変化すると出生後に完了する。肺胞間葉系細胞は、細胞の歪みを制限する弾性線維を形成するが、弾性線維ネットワークが不完全な場合、この機能は細胞内の細胞骨格によっても発揮される。中間フィラメント蛋白質は、中隔伸長時に起こる細胞分裂と遊走の間の変形をサポートしている。肺胞分離には血小板由来成長因子受容体α（PDGFRα）シグナルが不可欠であることから、ニューロピリン-1（NRP1）がPDGFRαと細胞骨格の変形を結びつけているのではないかという仮説を立てた。NRP1は細胞の移動の際に、受容体チロシンキナーゼシグナルを細胞骨格や局所接着のリモデリングに結びつけます。そこで我々は、肺胞間葉系細胞（筋線維芽細胞と周皮細胞）におけるNRP1遺伝子欠失の影響を調べた。ＮＲＰ１欠失は、ＰＤＧＦＲαを欠くがＰＤＧＦＲβを含むサブ集団内のネスチンおよびデスミンを含む間葉系細胞の割合を減少させた。NRP1枯渇後、デスミンは肺胞入口環で減少し、空気空間は拡大し、表面積は減少した。PDGFRαとNRP1はSrcキナーゼを含むことが知られている膜脂質ラフトに局在していた。NRP1枯渇は肺胞間葉系細胞の移動を抑制し、PDGF-Aが介在するSrcキナーゼを活性化することで、中隔先端（肺胞入口環）へのデスミンの蓄積を制限している可能性が示唆された。NRP1とPDGFのシグナル伝達の協調が二次分離に必要であり、NRP1を操作することで線維化を起こさずに肺胞再生が促進される可能性があると考えられる。

Generation of secondary alveolar septa occurs primarily after birth in humans and is complete in mice postnatally, when mechanical stresses vary as air space pressure oscillates. Alveolar mesenchymal cells deposit elastic fibers, which limit cell strain; although when the elastic fiber network is incomplete, this function is also served by the intracellular cytoskeleton. Intermediate filament proteins support deformation during cell division and migration, which occur during septal elongation. Because platelet-derived growth factor receptor-α (PDGFRα) signaling is essential for alveolar septation, we hypothesized that neuropilin-1 (NRP1) may link PDGFRα to cytoskeletal deformation. During cell migration, NRP1 links receptor tyrosine kinase signaling to cytoskeletal and focal adhesion remodeling. Therefore, we examined the consequences of nrp1 gene deletion in alveolar mesenchymal cells (myofibroblasts and pericytes). NRP1 depletion reduced the proportion of mesenchymal cells that contain nestin and desmin within the subpopulation that lacked PDGFRα but contained PDGFRβ. Desmin was reduced at alveolar entry rings, air spaces were enlarged, and surface area was reduced after NRP1 depletion. PDGFRα and NRP1 colocalized to membrane lipid rafts, which are known to contain Src kinase. NRP1 depletion reduced alveolar mesenchymal cell migration and PDGF-A-mediated activation of Src kinase, which may limit accumulation of desmin at septal tips (alveolar entry rings). Cooperation between NRP1 and PDGF signaling is required for secondary septation, and manipulation of NRP1 could promote alveolar regeneration without producing fibrosis.