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1 日 1 回経口投与の新規 5-リポオキシゲナーゼ活性化蛋白質阻害薬 AZD5718 の初期臨床経験
Initial Clinical Experience with AZD5718, a Novel Once Daily Oral 5-Lipoxygenase Activating Protein Inhibitor.
PMID: 29517132 PMCID: PMC5944575. DOI: 10.1111/cts.12546.
抄録
我々は、健康な被験者を対象とした 10 日間の単回および多回昇順投与（SAD および MAD）からなる無作為化単盲検プラセボ対照のヒト初投与試験において、新規 5-リポオキシゲナーゼ活性化蛋白質（FLAP）阻害薬 AZD5718 の安全性、忍容性、薬物動態、および薬力学を評価しました。標的関与は、全血中のカルシウムイオノフォア刺激性ロイコトリエンB（LTB）産生と尿中の内因性ロイコトリエンE（LTE）産生のex vivoで測定されました。臨床的に関連する安全性および忍容性の所見は認められませんでした。AZD5718は急速に吸収され、血漿中の濃度は二段階的に低下し、平均終末半減期は10～12時間であった。また，SAD及びMADのいずれにおいても，LTB及びLTEとAZD5718との間に用量/濃度効果の関係が観察され，半減期阻害濃度(IC )はnM以下の範囲であった。以上の結果から、AZD5718は冠動脈疾患（CAD）患者を対象とした将来の治療薬候補として有望であると考えられます。
We evaluated safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of AZD5718, a novel 5-lipooxygenase activating protein (FLAP) inhibitor, in a randomized, single-blind, placebo-controlled, first-in-human (FIH) study consisting of single and multiple ascending dosing (SAD and MAD) for 10 days in healthy subjects. Target engagement was measured by ex vivo calcium ionophore stimulated leukotriene B (LTB ) production in whole blood and endogenous leukotriene E (LTE ) in urine. No clinically relevant safety and tolerability findings were observed. The AZD5718 was rapidly absorbed and plasma concentrations declined biphasically with a mean terminal half-life of 10-12 h. Steady-state levels were achieved after ∼3 days. After both SADs and MADs, a dose/concentration-effect relationship between both LTB and LTE vs. AZD5718 exposure was observed with concentration of half inhibition (IC ) values in the lower nM range. Based on obtained result, AZD5718 is considered as a suitable drug candidate for future evaluation in patients with coronary artery disease (CAD).
© 2018 The Authors. Clinical and Translational Science published by Wiley Periodicals, Inc. on behalf of American Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics.