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希釈液中のベバシズマブ、ラニビズマブ、アフリベセプトの製剤安定化と分散化に関する研究
Formulation Stabilization and Disaggregation of Bevacizumab, Ranibizumab and Aflibercept in Dilute Solutions.
PMID: 29492680 PMCID: PMC5830485. DOI: 10.1007/s11095-018-2368-7.
抄録
目的:
モノクローナル抗体（mAb）ベバシズマブ、mAb フラグメント ラニビズマブ、融合タンパク質 アフリベセプトの希釈液の検討、低濃度mAbの製剤化のための共通手順の開発、インビトロ浸透試験で使用するための抗VEGF mAbの安定化製剤の同定を目的とした研究が行われました。
PURPOSE: Studies were conducted to investigate dilute solutions of the monoclonal antibody (mAb) bevacizumab, mAb fragment ranibizumab and fusion protein aflibercept, develop common procedures for formulation of low concentration mAbs and identify a stabilizing formulation for anti-VEGF mAbs for use in in vitro permeation studies.
方法:
賦形剤の置換をスクリーニングした。最も安定性の高い製剤を選択した。ベバシズマブ、ラニビズマブ、アフリベセプトの標準希釈液をPBS、製造元製剤、新製剤で調製した。分析はSE-HPLCおよびELISAで行った。安定性試験，分散性試験，曝露前試験を実施した。
METHODS: Excipient substitutions were screened. The most stabilizing formulation was chosen. Standard dilutions of bevacizumab, ranibizumab and aflibercept were prepared in PBS, manufacturer's formulation, and the new formulation. Analysis was by SE-HPLC and ELISA. Stability, disaggregation and pre-exposure tests were studied.
結果:
Avastin、Lucentis、EyleaをPBSまたはメーカーの製剤で希釈すると、モノマー濃度と薬物活性の40～50％の損失がある。0.3％NaCl、7.5％トレハロース、10mMアルギニン、0.04％Tween 80を含む製剤をpH6.78で使用すると、mAbが安定化し、薬物損失が最小限に抑えられました。製剤はまた、活性を維持しながらmAbの凝集を解離させる。製剤を脱気することで回収率が向上します。
RESULTS: When Avastin, Lucentis and Eylea are diluted in PBS or manufacturer's formulation, there is a 40-50% loss of monomer concentration and drug activity. A formulation containing 0.3% NaCl, 7.5% trehalose, 10 mM arginine and 0.04% Tween 80 at a pH of 6.78 stabilized the mAbs and minimized the drug loss. The formulation also disaggregates mAb aggregation while preserving the activity. Degassing the formulation increases recovery.
結論:
低濃度や体温などの好ましくない条件下でmAbsを有意に安定化させる新規な製剤を開発した。この製剤は組織透過実験を可能にした。また、この製剤はmAbsに対して解離効果を示し、mAbsやバイオアッセイ試薬の製造・包装に応用することができます。
CONCLUSIONS: We developed a novel formulation that significantly stabilizes mAbs under unfavorable conditions such as low concentration or body temperature. The formulation allows for tissue permeation experimentation. The formulation also exhibits a disaggregating effect on mAbs, which can be applied to the manufacture/packaging of mAbs and bioassay reagents.