グルタチオン-PEG化リポソームメチルプレドニゾロンの遊離メチルプレドニゾロンとの比較：ヒト初の試験での徐放特性とリンパ球減少の延長

Glutathione-PEGylated liposomal methylprednisolone in comparison to free methylprednisolone: slow release characteristics and prolonged lymphocyte depression in a first-in-human study.

• K M S Kanhai
• R G J A Zuiker
• I Stavrakaki
• W Gladdines
• P J Gaillard
• E S Klaassen
• G J Groeneveld

抄録

エーアイエムズ:

再発性多発性硬化症の急性再発に対しては、高用量遊離メチルプレドニゾロン（MP）ヘミスコハク酸塩の静脈内投与が主な治療法である。しかし、不便であり、副作用も望ましくない。グルタチオン-PEGイル化リポソームに遊離MPを組み込むことで、投与量と投与頻度の両方を低減することができ、毒性が低減され、末梢有効期間が延長された徐放性製剤を作成することができます。本試験は、MP（2B3-201）を含有するグルタチオン-PEGylated liposomesの安全性、薬物動態および薬力学を評価することを目的としたヒト初の試験である。

AIMS: Intravenous high-dose free methylprednisolone (MP) hemisuccinate is the primary treatment for an acute relapse in relapsing-remitting multiple sclerosis. However, it is inconvenient and its side effects are undesirable. Both dose and dosing frequency can be reduced by incorporating free MP in glutathione-PEGylated liposomes, creating a slow-release formulation with reduced toxicity and prolonged peripheral efficacy. This first-in-human study was designed to assess the safety, pharmacokinetics and pharmacodynamics of glutathione-PEGylated liposomes containing MP (2B3-201).

方法:

第1部は、18名の健康な男性被験者を対象とした二重盲検、三者間クロスオーバー試験で、2B3-201、アクティブコンパレータ（フリーMP）またはプラセボの上昇用量を投与しました。第2部では、別の18名の健康な男性被験者を対象に、抗ヒスタミン薬による前処置と異なる注入スケジュールを検討し、6名の健康な女性被験者を対象にクロスオーバー試験を実施しました。MP血漿中濃度、リンパ球数、副腎皮質刺激ホルモン、オステオカルシン、空腹時血糖値を測定しました。安全性および忍容性プロファイルは、有害事象、安全性測定、中枢神経系検査に基づいて評価されました。

METHODS: The first part was a double-blind, three-way cross over study in 18 healthy male subjects, receiving ascending doses of 2B3-201, active comparator (free MP) or placebo. Part 2 of the study was an open-label infusion of 2B3-201 (different doses), exploring pretreatment with antihistamines and different infusion schedules in another 18 healthy male subjects, and a cross-over study in six healthy female subjects. MP plasma concentrations, lymphocyte counts, adrenocorticotropic hormone, osteocalcin and fasting glucose were determined. Safety and tolerability profiles were assessed based on adverse events, safety measurements and central nervous system tests.

結果:

2B3-201に関連して記録された最も頻度の高いAEは、輸液関連反応（89％）でした。2B3-201の血漿中半減期は24～37時間で、リンパ球数、副腎皮質刺激ホルモン、オステオカルシンの減少、空腹時血糖の上昇が認められました。

RESULTS: The most frequent recorded AE related to 2B3-201 was an infusion related reaction (89%). 2B3-201 was shown to have a plasma half-life between 24 and 37 h and caused a prolonged decrease in the lymphocyte count, adrenocorticotropic hormone and osteocalcin, and a rise in fasting glucose.

結論:

2B3-201は、中枢神経系の安全性パラメータに臨床的に関連する変化はなく、重篤な有害事象もなく、安全性が高いと考えられています。また、2B3-201は血漿中半減期が長く、免疫抑制効果が持続します。

CONCLUSION: 2B3-201 is considered safe, with no clinically relevant changes in central nervous system safety parameters and no serious adverse events. In addition, 2B3-201 shows a long plasma half-life and prolonged immunosuppressive effects.

© 2018 The British Pharmacological Society.