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5-リポキシゲナーゼ活性化蛋白質と可溶性エポキシドヒドロラーゼの最初のデュアル阻害剤であるdiflapolinの薬理学的プロファイルとin vivoでの効率
Pharmacological profile and efficiency in vivo of diflapolin, the first dual inhibitor of 5-lipoxygenase-activating protein and soluble epoxide hydrolase.
PMID: 28839250 PMCID: PMC5571211. DOI: 10.1038/s41598-017-09795-w.
抄録
アラキドン酸（AA）は多様な生理活性脂質メディエーターに代謝される。5-リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（FLAP）は、5-リポキシゲナーゼ（5-LOX）によるAAのプロ炎症性ロイコトリエン（LT）への変換を促進し、可溶性エポキシドヒドロラーゼ（sEH）は抗炎症性のエポキシエポキシアサトリエン酸（EET）を分解する。したがって、FLAP/sEHのデュアル阻害は、炎症の介入に有利な薬剤となる可能性がある。本研究では、FLAPとsEHを二重に阻害するN-[4-(ベンゾチアゾール-2-イルメトキシ)-2-メチルフェニル]-N'-(3,4-ジクロロフェニル)尿素(diflapolin)のin vivoでの薬理学的プロファイルと効果について報告する。ジフラポリンは、ヒト単球および好中球における5-LOX生成物の生成をIC=30および170nMで阻害し、単離されたsEHの活性を抑制した（IC=20nM）。FLAP阻害剤の特徴として、ジフラポリンは（I）単離された5-LOXの阻害に失敗し、（II）HEK細胞では5-LOX/FLAPが共発現している場合にのみ5-LOX生成物の形成を阻害し、（III）外因性のAAが供給されている場合にはインタクト細胞では効力を失い、（IV）白血球では5-LOX/FLAP複合体の形成を阻害した。ジフラポリンは、AA代謝に関連する他の酵素（すなわち、COX1/2、12/15-LOX、LTAH、LTCS、mPGES、およびcPLA）を阻害しなかったため、標的特異性を示した。ジモサン誘発マウス腹膜炎モデルでは、ジフラポリンは血管透過性を低下させ、システイン-LTsおよびLTB形成を抑制し、好中球浸潤を抑制した。ジフラポリンは、in vitroおよびin vivoで高活性なデュアルFLAP/SEH阻害剤であり、炎症関連疾患の治療薬として標的特異性を有しています。
Arachidonic acid (AA) is metabolized to diverse bioactive lipid mediators. Whereas the 5-lipoxygenase-activating protein (FLAP) facilitates AA conversion by 5-lipoxygenase (5-LOX) to pro-inflammatory leukotrienes (LTs), the soluble epoxide hydrolase (sEH) degrades anti-inflammatory epoxyeicosatrienoic acids (EETs). Accordingly, dual FLAP/sEH inhibition might be advantageous drugs for intervention of inflammation. We present the in vivo pharmacological profile and efficiency of N-[4-(benzothiazol-2-ylmethoxy)-2-methylphenyl]-N'-(3,4-dichlorophenyl)urea (diflapolin) that dually targets FLAP and sEH. Diflapolin inhibited 5-LOX product formation in intact human monocytes and neutrophils with IC = 30 and 170 nM, respectively, and suppressed the activity of isolated sEH (IC = 20 nM). Characteristic for FLAP inhibitors, diflapolin (I) failed to inhibit isolated 5-LOX, (II) blocked 5-LOX product formation in HEK cells only when 5-LOX/FLAP was co-expressed, (III) lost potency in intact cells when exogenous AA was supplied, and (IV) prevented 5-LOX/FLAP complex assembly in leukocytes. Diflapolin showed target specificity, as other enzymes related to AA metabolism (i.e., COX1/2, 12/15-LOX, LTAH, LTCS, mPGES, and cPLA) were not inhibited. In the zymosan-induced mouse peritonitis model, diflapolin impaired vascular permeability, inhibited cysteinyl-LTs and LTB formation, and suppressed neutrophil infiltration. Diflapolin is a highly active dual FLAP/sEH inhibitor in vitro and in vivo with target specificity to treat inflammation-related diseases.