マウス骨格筋におけるPGC-1とファスティング誘発PDHの制御

PGC-1 and fasting-induced PDH regulation in mouse skeletal muscle.

• Anders Gudiksen
• Henriette Pilegaard

抄録

本研究の目的は、骨格筋のペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ-コアクチベーター1α（PGC-1）の欠乏が、給餌状態から絶食状態への基質利用のスイッチと、骨格筋における絶食誘発性ピルビン酸脱水素酵素（PDH）の調節に影響を与えるかどうかを検討することであった。骨格筋特異的PGC-1ノックアウト(MKO)マウスとfloxした対照を24時間給餌または絶食させた。空腹時にはPDHa活性が低下し、PDH-E1の4つの既知の部位すべてのリン酸化が増加し、ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ（PDK4）とサーチュイン3（SIRT3）のタンパク質レベルが増加したが、PDH-E1の総アセチル化は変化しなかった。筋肉のPGC-1欠損は、給餌状態から空腹状態への移行において、グルコースから脂肪酸化への切り替えに影響を与えなかったが、給餌状態と空腹状態では、それぞれ呼吸交換比（RER）が低く、高くなった。PGC-1 MKOマウスは、骨格筋PDH-E1、PDK1、2、4、およびピルビン酸脱水素酵素ホスファターゼ（PDP1）のタンパク質含量がコントロールよりも低かったが、これは、PGC-1 MKOマウスにおけるPDH-E1リン酸化の絶食誘発増加を妨げるものではなかった。しかし、骨格筋PGC-1の欠乏は、SIRT3タンパク質含量を減少させ、給餌状態での総リジンPDH-E1アセチル化を増加させ、SIRT3タンパク質の絶食誘発増加を阻止した。結論として、骨格筋PGC-1は、骨格筋SIRT3の絶食誘発性アップレギュレーションと絶食状態での高脂肪酸化の維持に必要であるが、給餌状態から絶食状態への移行時に基質を切り替える能力を維持し、骨格筋における絶食誘発性PDHのレギュレーションには不向きである。

The purpose of the present study was to examine whether lack of skeletal muscle peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1 alpha (PGC-1) affects the switch in substrate utilization from a fed to fasted state and the fasting-induced pyruvate dehydrogenase (PDH) regulation in skeletal muscle. Skeletal muscle-specific PGC-1 knockout (MKO) mice and floxed littermate controls were fed or fasted for 24 h. Fasting reduced PDHa activity, increased phosphorylation of all four known sites on PDH-E1 and increased pyruvate dehydrogenase kinase (PDK4) and sirtuin 3 (SIRT3) protein levels, but did not alter total acetylation of PDH-E1 Lack of muscle PGC-1 did not affect the switch from glucose to fat oxidation in the transition from the fed to fasted state, but was associated with lower and higher respiratory exchange ratio (RER) in the fed and fasted state, respectively. PGC-1 MKO mice had lower skeletal muscle PDH-E1, PDK1, 2, 4, and pyruvate dehydrogenase phosphatase (PDP1) protein content than controls, but this did not prevent the fasting-induced increase in PDH-E1 phosphorylation in PGC-1 MKO mice. However, lack of skeletal muscle PGC-1 reduced SIRT3 protein content, increased total lysine PDH-E1 acetylation in the fed state, and prevented a fasting-induced increase in SIRT3 protein. In conclusion, skeletal muscle PGC-1 is required for fasting-induced upregulation of skeletal muscle SIRT3 and maintaining high fat oxidation in the fasted state, but is dispensable for preserving the capability to switch substrate during the transition from the fed to the fasted state and for fasting-induced PDH regulation in skeletal muscle.

© 2017 The Authors. Physiological Reports published by Wiley Periodicals, Inc. on behalf of The Physiological Society and the American Physiological Society.