グルコース、乳酸、β-ヒドロキシ酪酸、酢酸、GABA、コハク酸はグルタミン-グルタミン酸-GABAサイクルのグルタミン酸とGABA合成の基質である

Glucose, Lactate, β-Hydroxybutyrate, Acetate, GABA, and Succinate as Substrates for Synthesis of Glutamate and GABA in the Glutamine-Glutamate/GABA Cycle.

抄録

グルタミン酸-グルタミン酸/GABAサイクルは、アストロサイトから神経細胞へ、グルタミン酸とGABAという伝達物質の前駆体を輸送する経路である。さらに、このサイクルは放出された伝達物質をアストロサイトに戻し、そこでわずかな割合（約25%）が分解され（同量の再合成が必要）、残りは再利用のためにニューロンへ戻される。このサイクルのフラックスは激しく、神経細胞のグルコース利用率と同じ値、あるいは大脳皮質全体のグルコース消費量の75-80%に相当する。このグルコースとグルタミン酸の比率は、β-ヒドロキシ酪酸が大量に存在すると低下するが、覚醒時の脳機能においてβ-ヒドロキシ酪酸がグルコースの60 %を代替することができるのがせいぜいである。このサイクルは、アストロサイトでα-ケトグルタル酸が生成され、それがグルタミン酸を経てグルタミンに変換され放出されることで開始される。このサイクルで重要なのは、神経細胞に蓄積された後のグルタミンの代謝反応である。グルタミン酸作動性神経細胞では、生成されたすべてのグルタミン酸はミトコンドリアに入り、細胞質への排出はリンゴ酸-アスパラギン酸シャトルに似たプロセスで起こるため、ピルビン酸代謝が同時に必要である。GABAニューロンでは、半分がミトコンドリアに入り、残りの半分が細胞質から直接放出される。小胞性GABAと非小胞性GABAの合成と代謝について、新たな概念を提案する。その中には、神経細胞からのGABAの再取り込みとその代謝、そして小胞GABAの再合成に利用されるという、確立された概念も含まれています。一方、ミトコンドリアのグルタミン酸は、α-ケトグルタル酸へのトランザミネーションとそれに続く放出可能なグルタミン酸への再トランスアミネーションにより、蓄積したGABAの代謝とそれに続く小胞GABAの再合成に必要不可欠なものとなっています。

The glutamine-glutamate/GABA cycle is an astrocytic-neuronal pathway transferring precursors for transmitter glutamate and GABA from astrocytes to neurons. In addition, the cycle carries released transmitter back to astrocytes, where a minor fraction (~25 %) is degraded (requiring a similar amount of resynthesis) and the remainder returned to the neurons for reuse. The flux in the cycle is intense, amounting to the same value as neuronal glucose utilization rate or 75-80 % of total cortical glucose consumption. This glucose:glutamate ratio is reduced when high amounts of β-hydroxybutyrate are present, but β-hydroxybutyrate can at most replace 60 % of glucose during awake brain function. The cycle is initiated by α-ketoglutarate production in astrocytes and its conversion via glutamate to glutamine which is released. A crucial reaction in the cycle is metabolism of glutamine after its accumulation in neurons. In glutamatergic neurons all generated glutamate enters the mitochondria and its exit to the cytosol occurs in a process resembling the malate-aspartate shuttle and therefore requiring concomitant pyruvate metabolism. In GABAergic neurons one half enters the mitochondria, whereas the other one half is released directly from the cytosol. A revised concept is proposed for the synthesis and metabolism of vesicular and nonvesicular GABA. It includes the well-established neuronal GABA reuptake, its metabolism, and use for resynthesis of vesicular GABA. In contrast, mitochondrial glutamate is by transamination to α-ketoglutarate and subsequent retransamination to releasable glutamate essential for the transaminations occurring during metabolism of accumulated GABA and subsequent resynthesis of vesicular GABA.