カルボシクリルヌクレオシド系抗生物質アリステロマイシンの生合成におけるミオ-イノシトールリン酸合成酵素オルソログによる五員環状リン酸形成（英文

Five-Membered Cyclitol Phosphate Formation by a myo-Inositol Phosphate Synthase Orthologue in the Biosynthesis of the Carbocyclic Nucleoside Antibiotic Aristeromycin.

• Fumitaka Kudo
• Takeshi Tsunoda
• Makoto Takashima
• Tadashi Eguchi

抄録

アリステロマイシンは、Streptomyces citricolor が産生する特異的なカルボシクリルヌクレオシド系抗生物質である。アリステロマイシンの興味深いカルボシクリル形成を解明するために、我々はゲノムマイニング法を用いて原因酵素を同定した。その結果、ミオイノシトール-1-リン酸合成酵素（MIPS）やデヒドロクナート合成酵素（DHQS）などの一次代謝に関与する既知のシクリトール合成酵素を用いたインシリコスクリーニングにより、S.citricolorのゲノムにコードされているユニークなMIPSオルソログ（Ari2）を同定した。また、Ari2を含む遺伝子クラスターをコスミドベクターを用いてStreptomyces albusで異種発現させたところ、アリステロマイシンが産生された。また、アリステロマイシンの生合成には、アリステロマイシンの生合成遺伝子クラスターが含まれていることが明らかになった。これにより、MIPSファミリーの酵素の一員としてのシクロトールリン酸合成酵素についての知見が得られた。遺伝子クラスターのバイオインフォマティクス解析に基づいて、アリステロマイシンへの生合成経路が提案されている。

Aristeromycin is a unique carbocyclic nucleoside antibiotic produced by Streptomyces citricolor. In order to elucidate its intriguing carbocyclic formation, we used a genome-mining approach to identify the responsible enzyme. In silico screening with known cyclitol synthases involved in primary metabolism, such as myo-inositol-1-phosphate synthase (MIPS) and dehydroqunate synthase (DHQS), identified a unique MIPS orthologue (Ari2) encoded in the genome of S. citricolor. Heterologous expression of the gene cluster containing ari2 with a cosmid vector in Streptomyces albus resulted in the production of aristeromycin, thus indicating that the cloned DNA region (37.5 kb) with 33 open reading frames contains its biosynthetic gene cluster. We verified that Ari2 catalyzes the formation of a novel five-membered cyclitol phosphate from d-fructose 6-phosphate (F6P) with NAD as a cofactor. This provides insight into cyclitol phosphate synthase as a member of the MIPS family of enzymes. A biosynthetic pathway to aristeromycin is proposed based on bioinformatics analysis of the gene cluster.

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