潜在的に感染した細胞からHIV-1を再活性化するための免疫学的・薬理学的戦略："Zs_2002"a HIV-1小児患者のための可能性？

Immunological and pharmacological strategies to reactivate HIV-1 from latently infected cells: a possibility for HIV-1 paediatric patients?

• M Martínez-Bonet
• M I Clemente
• M J Serramía
• S Moreno
• E Muñoz
• M A Muñoz-Fernández

抄録

小児における早期のcARTによって促進されたウイルスリザーバーの確立の限界は、cARTの中止時にウイルス複製の自然制御を達成する上で重要な役割を果たす可能性があり、これは「機能的治癒」と定義することができます。ウイルス貯留層は、「ミシシッピの赤ちゃん」で観察されたように、HIV-1感染が一時的に寛解したにもかかわらず、cARTを中止した後も再帰性のウイルス血症を持続的に引き起こす可能性がある。残存複製を抑制し、リザーバーを減少させるための戦略として、cARTの強化が提案されている。マラビロクによるcART強化の効果は，HIV-1感染者の成人においては，薬剤を中止した後も持続した。しかし，HIV-1感染小児では，CXCR4を使用する変異体の出現が非常に早期に起こるため，これらの小児ではCCR5拮抗薬を増悪治療として使用することが最善の選択肢とは言えない可能性がある。HIV-1を根絶するための新しい治療法は、潜伏感染細胞からのウイルス産生を活性化し、HIV-1のリザーバーをパージしてクリアにすることに焦点を当てている。この戦略には、潜伏性回復薬（LRA）と呼ばれる様々な小分子の使用が含まれている。ジビノスタット、ベリノスタット、パノビノスタットなどのヒストン脱アセチル化酵素阻害薬（HDACi）、およびオキサムフラチン、NCH-51、ロミデプシンなどのクラスI選択的HDACiは、HIV-1 LRAの臨床試験において最も進んでいる。パノビノスタットとロミデプシンは、統合後のHIV-1潜伏期と再活性化の研究に適したモデルと考えられているリンパ球HIV-1潜伏感染細胞株であるJ89GFP細胞において、効率的な再活性化プロファイルを示しています。panobinostatとromidepsinの臨床試験は他の病態を持つ小児を対象に実施されており、HIV-1感染児を対象にcARTと併用した臨床試験を設計することは合理的であると考えられる。

The limitations to establishing a viral reservoir facilitated by early cART in children could play a critical role in achieving natural control of viral replication upon discontinuation of cART, which could be defined as 'functional cure'. Viral reservoirs could provide a persistent source of recrudescent viraemia after withdrawal of cART, despite temporary remission of HIV-1 infection, as observed in the 'Mississippi baby'. Intensification of cART has been proposed as a strategy to control residual replication and to diminish the reservoirs. The effects of cART intensification with maraviroc persisted after discontinuation of the drug in HIV-1-infected adults. However, in HIV-1-infected children, the emergence of CXCR4-using variants occurs very early, and the use of CCR5 antagonists in these children as intensification therapy may not be the best alternative. New treatments to eradicate HIV-1 are focused on the activation of viral production from latently infected cells to purge and clear HIV-1 reservoirs. This strategy involves the use of a wide range of small molecules called latency-reversing agents (LRAs). Histone deacetylase inhibitors (HDACi) such as givinostat, belinostat and panobinostat, and class I-selective HDACis that include oxamflatin, NCH-51 and romidepsin, are the most advanced in clinical testing for HIV-1 LRAs. Panobinostat and romidepsin show an efficient reactivation profile in J89GFP cells, a lymphocyte HIV-1 latently infected cell line considered a relevant model to study post-integration HIV-1 latency and reactivation. Clinical trials with panobinostat and romidepsin have been performed in children with other pathologies and it could be reasonable to design a clinical trial using these drugs in combination with cART in HIV-1-infected children.