パエオニフローリンは、Nrf2/ARE経路を活性化し、アポトーシスを抑制することで、高グルコースによる酸化傷害からシュワン細胞を保護します

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J Ethnopharmacol.2016 Jun;185:361-9. S0378-8741(16)30129-5. doi: 10.1016/j.jep.2016.03.031.Epub 2016-03-12.

パエオニフローリンは、Nrf2/ARE経路を活性化し、アポトーシスを抑制することで、高グルコースによる酸化傷害からシュワン細胞を保護します

Paeoniflorin protects Schwann cells against high glucose induced oxidative injury by activating Nrf2/ARE pathway and inhibiting apoptosis.

Xinwei Yang
Weijie Yao
Haotian Shi
Haolong Liu
Yangfan Li
Yanbin Gao
Renhui Liu
Liping Xu

PMID: 26979341 DOI: 10.1016/j.jep.2016.03.031.

抄録

文化人類学的関連性:

パエオニフローリン（PF）は、パエオニア・ラクティフローラ（Paeonia lactiflora Pall.）の主な生理活性成分であり、中国の伝統的な漢方薬である唐羅寧（Tang Luo Ning）のレシピにも含まれています。PFは、糖尿病性末梢神経障害（DPN）を含む血液関節痛疾患の治療にも漢方薬として広く用いられているが、その根底にある神経保護効果の分子機構はまだ十分に解明されていない。糖尿病性高血糖症が末梢神経系の重要な構成要素であるシュワン細胞に酸化ストレスを誘発することは、DPNの統一的なメカニズムとして提案されているが、本研究では、糖尿病性末梢神経障害の分子機構を明らかにすることを目的とする。本研究の目的は、高グルコースによって誘導されるシュワン細胞の酸化ストレスおよびアポトーシスに対するPFの効果を明らかにすることである。

ETHNOPHARMACOLOGICAL RELEVANCE: Paeoniflorin (PF) is the principal bioactive component of Paeonia lactiflora Pall., which an included in Tang Luo Ning recipe, a traditional Chinese herbal medicine based on Huangqi Guizhi Wuwu decoction. PF is also widely used in Traditional Chinese Medicine for the treatment of blood-arthralgia disease including diabetic peripheral neuropathy (DPN), but its underlying molecular mechanism of neuroprotective effects is not yet well understood. Diabetic hyperglycemia induced oxidative stress in Schwann cells, an important component of the peripheral nervous system, has been proposed as a unifying mechanism for DPN. The objective of this study is to determine the effects of PF on Schwann cells oxidative stress and apoptosis induced by high glucose.

材料と方法:

シュワン細胞株であるRSC96細胞を高グルコース(150mM)とPF(1,10,100μM)で処理した。その後、MTTアッセイを行った。アポトーシスのレベルをフローサイトメトリーで調べ、活性酸素種（ROS）、マロンジアルデヒド（MDA）、グルタチオンSトランスフェラーゼ（GST）、グルタチオンペルオキシダーゼ（GPX）のレベルで酸化ストレスを反映していた。核因子-Ｅ２関連因子２（Ｎｒｆ２）およびヘムオキシゲナーゼ１（ＨＯ-１）のｍＲＮＡ発現をｑＲＴ-ＰＣＲにより検出した。Kelch-like ECH-associating protein 1 (Keap1)、Nrf2、HO-1、γ-glutamylcysteine synthetase (γGCS)、B-cell CLL/lymphoma 2 (Bcl-2)、BaxおよびCaspase 3のレベルは、High content analysisおよび/またはウェスタンブロットによって検出された。

MATERIALS AND METHODS: RSC96 cells, a Schwann cell line, were treated with high glucose (150mM) and PF (1, 10 and 100μM). Subsequently, MTT assay was performed. The level of apoptosis was examined by flow cytometry and the oxidative stress was reflected by reactive oxygen species (ROS), malondialdehyde (MDA), glutathione S-transferases (GST) and glutathione peroxidase (GPX) levels. The mRNA expressions of Nuclear factor-E2-related factor 2 (Nrf2) and heme oxygenase 1 (HO-1) were detected by qRT-PCR. The levels of Kelch-like ECH-associating protein 1 (Keap1), Nrf2, HO-1, γ-glutamylcysteine synthetase (γGCS), B-cell CLL/lymphoma 2 (Bcl-2), Bax and Caspase 3 were detected by High content analysis and/or Western blot.

結果:

PFの役割は、高グルコースにより誘発されたシュワン細胞の酸化ストレスを顕著に抑制し、活性酸素とMDAレベルを低下させ、GSTとGPX活性を増加させることであった。ウエスタンブロット解析の結果、PFはNrf2の核内転座を誘導していることが明らかになった。また、PFはNrf2のKeap1からの解離を促進し、Nrf2/抗酸化応答エレメント(ARE)経路をアップレギュレーションすることを高含量解析で明らかにした。さらに、PFはBcl-2を増加させ、BaxおよびCaspase-3の発現を抑制することで、シュワン細胞のアポトーシスを抑制した。

RESULTS: The role of PF markedly suppressed high glucose induced Schwann cells oxidative stress by decreasing ROS and MDA levels and increasing GST and GPX activity. Western blot analysis showed that PF induced nuclear translocation of Nrf2. High content analysis showed that PF promoted Nrf2 dissociation from Keap1 and upregulating the Nrf2/ antioxidant response element (ARE) pathway. Furthermore, PF reduced Schwann cells apoptosis by increasing Bcl-2 and inhibiting Bax and Caspase-3 expressions.

結論:

高グルコースによるシュワン細胞の酸化ストレスに対するPFの効果は、Nrf2/ARE経路やBcl-2関連のアポトーシス経路の活性化と関連している可能性があると考えられる。

CONCLUSIONS: PF in the management of Schwann cells oxidative stress induced by high glucose may be associated with activation of Nrf2/ARE pathway and Bcl-2-related apoptotic pathway.