ARL3はプレニル化光伝達タンパク質のロッド外側セグメントへのトラフィッキングを制御している

ARL3 regulates trafficking of prenylated phototransduction proteins to the rod outer segment.

• Zachary C Wright
• Ratnesh K Singh
• Ryan Alpino
• Andrew F X Goldberg
• Maxim Sokolov
• Visvanathan Ramamurthy

抄録

小型GTPaseであるADP-リボシル化因子様3（ARL3）は、光受容体細胞におけるタンパク質の輸送に関与していることが提案されている。さらに、ARL3 GTPase活性化蛋白質である網膜色素変性症2（RP2）の変異に起因するX-linked網膜色素変性症（XLRP）の病態にも関与していることが示唆されています。桿体光受容体細胞におけるARL3の重要性を決定するために、我々は、桿体特異的プロモーターの下でARL3の優性活性型（ARL3-Q71L）を発現するトランスジェニックマウスを作製した。ARL3-Q71Lマウスは、生後30日目（PN30）以降に広範な杆体細胞死を示し、PN70までに退化が完了した。細胞死の発症前には、ロッドフォトレスポンシスが有意に減少し、ロッドホスホジエステラーゼ6（PDE6）とGタンパク質受容体キナーゼ1（GRK1）のレベルが低下していた。さらに、ARL3-Q71L網膜では、ホスホジエステラーゼ6（PDE6）サブユニット、ロッドトランスデューサ、Gタンパク質受容体キナーゼ1（GRK1）の集合体が内側セグメント内の大きなパンク状構造に蓄積していた。我々は網膜内でこれらのタンパク質間の特異的な相互作用を実証しているので、プレニル化されたタンパク質の輸送不良はプレニル結合タンパク質δ（PrBPδ）のARL3-Q71Lによる隔離によるものである可能性が高い。また、意外なことに、我々の研究はまた、感光体核の移動におけるARL3の新しい役割を明らかにした。以上のことから、本研究では、ARL3が桿体光受容体細胞におけるプレニル化蛋白質の輸送の鍵を握っていることを明らかにし、RP2に関連したXLRPの病因においてARL3の制御障害が果たす役割を明らかにしました。

The small GTPase, ADP-ribosylation factor-like 3 (ARL3), has been proposed to participate in the transport of proteins in photoreceptor cells. Moreover, it has been implicated in the pathogenesis associated with X-linked retinitis pigmentosa (XLRP) resulting from mutations in the ARL3 GTPase activating protein, retinitis pigmentosa 2 (RP2). To determine the importance of ARL3 in rod photoreceptor cells, we generated transgenic mice expressing a dominant active form of ARL3 (ARL3-Q71L) under a rod-specific promoter. ARL3-Q71L animals exhibited extensive rod cell death after post-natal day 30 (PN30) and degeneration was complete by PN70. Prior to the onset of cell death, rod photoresponse was significantly reduced along with a robust decrease in rod phosphodiesterase 6 (PDE6) and G-protein receptor kinase-1 (GRK1) levels. Furthermore, assembled phosphodiesterase-6 (PDE6) subunits, rod transducin and G-protein receptor kinase-1 (GRK1) accumulated on large punctate structures within the inner segment in ARL3-Q71L retina. Defective trafficking of prenylated proteins is likely due to sequestration of prenyl binding protein δ (PrBPδ) by ARL3-Q71L as we demonstrate a specific interaction between these proteins in the retina. Unexpectedly, our studies also revealed a novel role for ARL3 in the migration of photoreceptor nuclei. In conclusion, this study identifies ARL3 as a key player in prenylated protein trafficking in rod photoreceptor cells and establishes the potential role for ARL3 dysregulation in the pathogenesis of RP2-related forms of XLRP.

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