血小板由来成長因子BBのHIV タットコカイン介在性神経細胞分化障害の回復機構

Mechanisms of Platelet-Derived Growth Factor-BB in Restoring HIV Tat-Cocaine-Mediated Impairment of Neuronal Differentiation.

• Lu Yang
• Xufeng Chen
• Guoku Hu
• Yu Cai
• Ke Liao
• S Buch

抄録

成人の神経新生の低下は、HIV関連神経疾患（HAND）のような多様な神経変性疾患の発症に重要な役割を果たすことが知られている。コカインは、しばしばHIV感染患者によって乱用され、HIV関連中枢神経疾患を悪化させることが示唆されている。また、HIV感染は神経細胞の機能不全や喪失につながるだけでなく、神経新生にも悪影響を及ぼし、その結果、記憶や学習に重要な脳領域である海馬の歯状回における成体神経前駆細胞（NPC）の生成数が減少することが示されている。血小板由来成長因子BB（PDGF-BB）が、神経細胞の対流支持やNPCの増殖促進に重要な役割を果たしていることは、これまでに私たちによって実証されています。しかし、PDGF-BBが神経細胞の分化を制御しているのかどうか、特にHANDや薬物乱用との関連ではよくわかっていませんでした。本研究では、ラット海馬NPCをPDGF-BBで前処理することで、HIV Tatやコカインによって障害された神経細胞の分化が回復することを明らかにしました。さらに、この過程に関与する細胞内メカニズムを調べるために、PDGF-BBの存在下での神経細胞の分化を媒介するTRPCチャネルの役割を調べた。TRPCチャネルはCa透過性の非選択的なカチオン性チャネルであり、様々な生理機能を誘導する。その結果、CREBの下流活性化を伴うERK, Aktシグナル伝達経路が神経細胞の分化に重要な役割を果たしていることが明らかになった。その結果、TRPCチャネルを薬理学的に遮断することで、PDGFによる分化とPDGF-BBによるERKとAktの活性化が抑制され、最終的にはPDGFによるCREBの活性化も抑制されることが明らかになった。以上の結果から、TRPCチャネルがPDGF-BBを介した細胞分化を制御する新たな標的としての役割を裏付けていることが明らかになった。この知見は、薬物乱用中のHAND患者におけるTatやコカインによる神経新生障害の回復を目的とした治療介入の開発に意味を持つ可能性があります。

Diminished adult neurogenesis is known to play a key role in the pathogenesis of diverse neurodegenerative disorders such as HIV-associated neurological disorders (HAND). Cocaine, often abused by HIV-infected patients, has been suggested to worsen HIV-associated CNS disease. Mounting evidence also indicates that HIV infection can lead not only to neuronal dysfunction or loss, but can also negatively impact neurogenesis, resulting in generation of fewer adult neural progenitor cells (NPCs) in the dentate gyrus of the hippocampus, brain area critical for memory and learning. The crucial role of platelet-derived growth factor-BB (PDGF-BB) in providing tropic support for the neurons as well as in promoting NPC proliferation has been demonstrated by us previously. However, whether PDGF-BB regulates neuronal differentiation especially in the context of HAND and drug abuse remains poorly understood. In this study, we demonstrate that pretreatment of rat hippocampal NPCs with PDGF-BB restored neuronal differentiation that had been impaired by HIV Tat and cocaine. To further study the intracellular mechanism(s) involved in this process, we examined the role of transient receptor potential canonical (TRPC) channels in mediating neuronal differentiation in the presence of PDGF-BB. TRPC channels are Ca-permeable, nonselective cationic channels that elicit a variety of physiological functions. Parallel but distinct ERK, Akt signaling pathways with downstream activation of CREB were found to be critical for neuronal differentiation. Pharmacological blocking of TRPC channels resulted in suppression of PDGF-mediated differentiation and PDGF-BB-induced activation of ERK and Akt, culminating also to inhibition of PDGF-induced activation of CREB. Taken together, these findings underpin the role of TRPC channel as a novel target regulating cell differentiation mediated by PDGF-BB. This finding could have implications for development of therapeutic interventions aimed at restoration of Tat and cocaine-mediated impairment of neurogenesis in drug abusing HAND patients.