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チエナマイシン生合成において、連続したラジカルS-アデノシルメチオニンのメチル化がエチル側鎖を形成する | 日本語AI翻訳でPubMed論文検索 | WHITE CROSS 歯科医師向け情報サイト

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Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A..2015 Aug;112(33):10354-8. 1508615112. doi: 10.1073/pnas.1508615112.Epub 2015-08-03.

チエナマイシン生合成において、連続したラジカルS-アデノシルメチオニンのメチル化がエチル側鎖を形成する

Consecutive radical S-adenosylmethionine methylations form the ethyl side chain in thienamycin biosynthesis.

  • Daniel R Marous
  • Evan P Lloyd
  • Andrew R Buller
  • Kristos A Moshos
  • Tyler L Grove
  • Anthony J Blaszczyk
  • Squire J Booker
  • Craig A Townsend
PMID: 26240322 PMCID: PMC4547291. DOI: 10.1073/pnas.1508615112.

抄録

広範な抗感染症効果にもかかわらず、カルバペネム系抗生物質のパラダイムであるチエナマイシンの生合成は、ほとんど知られていません。単純なカルバペネムと共通の最初の2つのステップを除いて、その経路はチエナマイシンのようなβ-ラクタム系抗生物質のこのクラスのより構造的に複雑なメンバーに急激に分岐している。既存の証拠は、3つのコバラミン依存性ラジカルS-アデノシルメチオニン(RS)酵素、ThnK、ThnL、およびThnPが、C6でのエチル側鎖の組み立て、C5での橋頭エピマー化、C2-チオエーテル側鎖の設置、およびC2/3脱飽和に関与している可能性があることを指摘しています。C2置換基は、CoAの段階的な切り捨てによって得られることが示されているが、C2-S結合形成に関連したこれらのイベントのタイミングは知られていない。我々は、3つのコバラミン依存性RS酵素のうちThnKが、C6-エチル側鎖を立体的に制御して構築するために逐次メチル化を行うことを示している。この酵素反応は、予想されるRSメチラーゼの副産物であるS-アデノシルホモシステインと5'-デオキシアデノシンを生成し、コバラミンを必要とすることがわかった。二重メチル化が起こるためには、カルバペナム基質がCoA由来のC2-チオエーテル側鎖を持っていなければならず、これは未確認の酵素による以前の硫黄挿入が活性化されていることを示唆している。これらの知見は、複雑なカルバペネム生合成の中心的なステップの解明を可能にしている。

Despite their broad anti-infective utility, the biosynthesis of the paradigm carbapenem antibiotic, thienamycin, remains largely unknown. Apart from the first two steps shared with a simple carbapenem, the pathway sharply diverges to the more structurally complex members of this class of β-lactam antibiotics, such as thienamycin. Existing evidence points to three putative cobalamin-dependent radical S-adenosylmethionine (RS) enzymes, ThnK, ThnL, and ThnP, as potentially being responsible for assembly of the ethyl side chain at C6, bridgehead epimerization at C5, installation of the C2-thioether side chain, and C2/3 desaturation. The C2 substituent has been demonstrated to be derived by stepwise truncation of CoA, but the timing of these events with respect to C2-S bond formation is not known. We show that ThnK of the three apparent cobalamin-dependent RS enzymes performs sequential methylations to build out the C6-ethyl side chain in a stereocontrolled manner. This enzymatic reaction was found to produce expected RS methylase coproducts S-adenosylhomocysteine and 5'-deoxyadenosine, and to require cobalamin. For double methylation to occur, the carbapenam substrate must bear a CoA-derived C2-thioether side chain, implying the activity of a previous sulfur insertion by an as-yet unidentified enzyme. These insights allow refinement of the central steps in complex carbapenem biosynthesis.