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RalBは、RhoGEF GEF-H1を介してTGFβ刺激時の収縮力に駆動された癌散布を制御している
RalB regulates contractility-driven cancer dissemination upon TGFβ stimulation via the RhoGEF GEF-H1.
PMID: 26152517 PMCID: PMC4495419. DOI: 10.1038/srep11759.
抄録
RalAおよびRalBタンパク質は、ヒトのがん発生におけるRasシグナル伝達の主要なメディエーターである。本研究では、TGFβによる上皮間葉転換（EMT）誘導後の肺癌A549細胞の浸潤に対するRalA, RalBタンパク質の寄与を明らかにした。本研究では、TGFβによる上皮間葉間葉転換(EMT)の誘導により、Rho/ROCK経路が活性化され、アクトミオシン依存性の収縮力が生じ、細胞外マトリックスを積極的にリモデリングすることで、プロテオライシスとは無関係に、A549細胞の浸潤が促進されることを、2/3Dアッセイで示した。RalBは、RalAではなく、RhoGEF GEF-H1を介して作用するマトリックスの変形と細胞の拡散に必要であり、Ralの主要なエフェクターであるExocyst複合体と結合している。実際、ExocystサブユニットSec5がGEF-H1からアンカップリングされると、RhoAの活性化、牽引力の生成、細胞散布が損なわれる。これらの結果は、RalBがRho経路とのクロストークを介して細胞浸潤を制御する新規な分子機構を提供するものである。
RalA and RalB proteins are key mediators of oncogenic Ras signaling in human oncogenesis. Herein we investigated the mechanistic contribution of Ral proteins to invasion of lung cancer A549 cells after induction of epithelial-mesenchymal transition (EMT) with TGFβ. We show that TGFβ-induced EMT promotes dissemination of A549 cells in a 2/3D assay, independently of proteolysis, by activating the Rho/ROCK pathway which generates actomyosin-dependent contractility forces that actively remodel the extracellular matrix, as assessed by Traction Force microscopy. RalB, but not RalA, is required for matrix deformation and cell dissemination acting via the RhoGEF GEF-H1, which associates with the Exocyst complex, a major Ral effector. Indeed, uncoupling of the Exocyst subunit Sec5 from GEF-H1 impairs RhoA activation, generation of traction forces and cell dissemination. These results provide a novel molecular mechanism underlying the control of cell invasion by RalB via a cross-talk with the Rho pathway.