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疾患関連α7コリン作動性経路とRNAシーケンスに基づく宿主炎症反応のトランスクリプトーム解析を通じた髄膜炎性大腸菌誘発性病原体に対する新規治療薬としてのメマンチンのリポジショニング
Repositioning of Memantine as a Potential Novel Therapeutic Agent against Meningitic E. coli-Induced Pathogenicities through Disease-Associated Alpha7 Cholinergic Pathway and RNA Sequencing-Based Transcriptome Analysis of Host Inflammatory Responses.
PMID: 25993608 PMCID: PMC4437645. DOI: 10.1371/journal.pone.0121911.
抄録
新生児敗血症および髄膜炎（NSM）は、過去数十年の間に抗生物質が利用可能になったにもかかわらず、新生児の死亡率および罹患率の世界的な主要な原因であり続けています。大腸菌はNSMを引き起こす最も一般的なグラム陰性病原体です。我々のこれまでの研究では、炎症の必須調節因子であるα7ニコチン受容体（α7 nAChR）が、NSMに対する宿主の防御において有害な役割を果たしていることが示されている。これまでの顕著な成功にもかかわらず、この疾患を治療するための新たな効果的な治療法のニーズはまだ満たされていません。我々は、in vitro/in vivoの血液脳関門（BBB）モデルとRNA-seqを用いて、既知の薬剤に対して未知の抗菌活性を同定するための薬剤リポジショニング研究を行った。我々は、アルツハイマー病治療薬としてFDAに承認されているメマンチン（MEM）が、α7 nAChRに依存した方法でNSMマウスモデルにおいて、大腸菌が原因の菌血症と髄膜炎を非常に効率的にブロックできることを初めて実証しました。MEMは、大腸菌K1（E44）に感染したHBMEC、およびE44が原因の菌血症および髄膜炎を発症した新生児マウスにおいて、アンピシリンの抗菌活性を相乗的に高めることができました。大腸菌K1に感染したマウスBMECからのRNA-Seqデータの差動遺伝子発現解析により、IL33、IL18rap、MMP10およびIrs1を含むいくつかのE44が増加した炎症性因子が、薬剤処理を行わなかった感染細胞と比較して、MEMにより有意に減少したことが示された。また、MEMは、Tnfaip3、CISH、PtgdsおよびZfp36を含む抗炎症因子を有意にアップレギュレートする可能性があった。最も興味深いことに、これらの因子は、細菌性髄膜炎の特徴であるNF-κBの調節に正または負に寄与している可能性があります。さらに、循環BMEC（cBMEC）がNSMの新規バイオマーカーになる可能性があることを実証した。MEMはマウスのE44の増加したcBMECの血中濃度を有意に減少させることができた。合わせて、我々のデータは、メマンチンが、炎症性および抗炎症性経路の両方の調節を介して、細菌感染に対する宿主の炎症性反応を効率的にブロックできることを示唆している。
Neonatal sepsis and meningitis (NSM) remains a leading cause worldwide of mortality and morbidity in newborn infants despite the availability of antibiotics over the last several decades. E. coli is the most common gram-negative pathogen causing NSM. Our previous studies show that α7 nicotinic receptor (α7 nAChR), an essential regulator of inflammation, plays a detrimental role in the host defense against NSM. Despite notable successes, there still exists an unmet need for new effective therapeutic approaches to treat this disease. Using the in vitro/in vivo models of the blood-brain barrier (BBB) and RNA-seq, we undertook a drug repositioning study to identify unknown antimicrobial activities for known drugs. We have demonstrated for the first time that memantine (MEM), a FDA-approved drug for treatment of Alzheimer's disease, could very efficiently block E. coli-caused bacteremia and meningitis in a mouse model of NSM in a manner dependent on α7 nAChR. MEM was able to synergistically enhance the antibacterial activity of ampicillin in HBMEC infected with E. coli K1 (E44) and in neonatal mice with E44-caused bacteremia and meningitis. Differential gene expression analysis of RNA-Seq data from mouse BMEC infected with E. coli K1 showed that several E44-increased inflammatory factors, including IL33, IL18rap, MMP10 and Irs1, were significantly reduced by MEM compared to the infected cells without drug treatment. MEM could also significantly up-regulate anti-inflammatory factors, including Tnfaip3, CISH, Ptgds and Zfp36. Most interestingly, these factors may positively and negatively contribute to regulation of NF-κB, which is a hallmark feature of bacterial meningitis. Furthermore, we have demonstrated that circulating BMEC (cBMEC) are the potential novel biomarkers for NSM. MEM could significantly reduce E44-increased blood level of cBMEC in mice. Taken together, our data suggest that memantine can efficiently block host inflammatory responses to bacterial infection through modulation of both inflammatory and anti-inflammatory pathways.